《美国1921—1941年的经济波动》（Economic Fluctuations in the United States，1921-1941）于1950年由威利出版公司出版。在出版《凯恩斯革命》之后，克莱因就致力于宏观计量经济学模型的研究，试图整合经济理论和计量方法论。该书以克莱因1944—1947年在考尔斯委员会时的研究成果为基础，是他在宏观计量经济学研究方面的首次成功，并一度成为模型引证的典范，使宏观计量经济学一跃成为欧洲、美国、日本等国家广受推崇的经济学科之一。
该书以丁伯根的商业循环理论为基础，并试图对其进行改进和拓展。全书共有四章，内容涉及模型构建的基本原则、经济理论、统计模型和可用数据的充分性，前两章为理论框架构建，后两章则为应用分析。
第一章，克莱因探讨了计量模型构建的一般规律和程序，并假定经济系统可以用一系列表示各种经济关系的方程式来描述，将方程式中的变量分为内生和外生两种，利用最小二乘法来进行参数的估计。第二章，阐述了宏观计量模型所依据的经济理论。作者假定经济系统由两部分组成：企业和家庭。该部分引入了凯恩斯有效需求总调整政策的理论，并考虑到企业和家庭在经济生活中的表现及两者的互动，假设企业行为满足利润最大化，因此企业会在利润和所持有的资产之间进行权衡；而家庭行为满足效用最大化，因此家庭的效用与消费量和所持有的资产有关。企业和家庭的互动决定着市场的价格、工资和租金等变量的大小。虽然该书以丁伯根理论为基础，但囊括了丁伯根没有考虑的加总问题，全书用了一整章篇幅来描述其变量的选取和如何将相似的个体行为进行加总。第三章，克莱因依据理论框架，构建了三个简单的美国模型，并利用美国两次世界大战期间（1921—1941年）的年度数据进行参数估计，这些模型很好地拟合了包括世界经济危机在内的二十年间的经济变动，说明了美国这一时期经济波动的原因和现代资产阶级国家干预经济生活的必要性。第四章，论述了其所使用数据的合理性。在建模中，理论固然重要，数据的合理性也是大家普遍关注的问题之一。书中，克莱因详细介绍了其数据的来源和计算过程。
《美国1921—1941年的经济波动》被视为研究美国经济的经典书籍之一，该书论述的模型规模虽小，但在宏观计量经济模型的发展史上占有重要地位，美国很多宏观计量模型都是在此基础之上发展起来的。