绝望他对于一切事物，包括对他自己，都深感厌恶，以致被卷入到一五二七年在佛罗伦萨爆发的洪流之中。
在这之前，米开朗琪罗对政治事务的态度，与他在生活中和艺术上始终颇受其苦的态度一样，总是犹豫不决。他一直也没能把自己的个人情感与对梅迪西家族的义务协调起来。这个暴烈的天才在行动中始终是胆怯的；他不敢冒险去同这个世界上的强权在政治上和宗教上进行斗争。他的信件反映出他总是在为自身担忧，在为家人担忧，生怕受到牵连，万一因一时气愤，说了什么反对专制行为的过头的话，就马上加以否认。他老是写信给家人，让他们小心谨慎，少说为佳，一有什么动静就赶快逃离。
这位伟人的挥之不去的战战兢兢实际上并没有什么好笑的。他那可悲的神经倒是应该同情的，它们使他成了恐惧的玩偶，他虽然在同恐惧斗争着，但却总也无法战胜它。危险临头时，他的第一个反应就是逃走，但经过一番磨难之后，他竟能强逼自己的肉体与精神去承受危险，他这样倒是更加地了不起。再说，他比别人更有理由害怕，因为他更聪明，而他的悲观主义能使他更加清楚地预见到意大利的种种不幸。——但是，为了让天生怯弱的他被卷入佛罗伦萨的革命洪流中去，则必须让他处于一种绝望的激越之中，使他能够发现自己的灵魂深处。
这颗灵魂虽然那么胆战心惊地在反省自己，却是充满着热烈的共和思想的。这种情况我们可以在他信心十足或激情狂热之时时而会流露出来的话语中感觉得到的，特别是他后来在同他的朋友们谈话时表现得更明显。
因此，当罗马被查理-坎特的大军攻陷、梅迪西一家被放逐的消息传到佛罗伦萨，全城处于民族与共和思想觉醒的日子里的时候，米开朗琪罗站到了佛罗伦萨起义者的前列。在平常的日子里，劝诫家人像躲瘟疫似的逃避政治的这同一个人，却处于这么一种极度狂热的状态之中，以致对什么都无所畏惧。他留在了瘟疫和革命肆虐的佛罗伦萨。瘟疫传染到他的兄弟博纳罗托身上，他死在米开朗琪罗的怀里。一五二八年十月，他参加了守城会议。一五二九年一月十日，他被选为城市防御工程的监管。四月六日，他被任命为佛罗伦萨城防工事总监，任期一年。六月，他去视察了比萨、阿雷佐和里沃那的城防。七月和八月，他被派往费拉雷，检查那儿的著名的防御工事，并同公爵兼防御工程专家商讨。
米开朗琪罗认为佛罗伦萨防御的重中之重就是圣米尼亚托高地；他决定建一些炮台来加强这个防御阵地。但是，他遭到了行政长官卡波尼的反对，后者想方设法地要把米开朗琪罗从佛罗伦萨赶走。米开朗琪罗怀疑卡波尼和梅迪西党人想甩掉他，不让他守卫佛罗伦萨，因此他便在圣米尼亚托住了下来，不愿离开。但是，他那病态的怀疑症很容易接受一座被围困的城市总在流传着的种种叛变的传言，而这一次，传言可是言之凿凿的。可疑的卡波尼被撤去行政长官一职，由弗朗切斯科·卡尔杜奇接替；但是，令人不安的马拉泰斯塔·巴利翁却被任命为佛罗伦萨军队的司令，后来，他把该城拱手献给了教皇。米开朗琪罗预感到了马拉泰斯塔会叛变。他把自己的担心告诉了市政议会。马拉泰斯塔得知米开朗琪罗在揭发他，便散布说：像他这样的人，为了躲避一个危险的对手，是什么都不顾忌的；而且，他在佛罗伦萨有权有势，像个大元帅似的。米开朗琪罗知道自己完蛋了。
九月二十三日，米开朗琪罗在费拉雷，在狂乱之中，他拒绝了公爵的盛情邀请，不愿留在城堡中，而是继续逃亡。九月二十五日，他到了威尼斯。市政议会得知，立即给他派了两位侍从前去，以满足他的一切需要；但是，羞愧与粗犷的他拒绝了，退隐到乌德卡去。他认为这样躲得还是不够远，他想逃往法兰西。
法国驻威尼斯使节拉扎尔·德·巴尔夫赶忙写信给弗朗索瓦一世和蒙莫朗西陆军统帅，请他们赶紧趁机把米开朗琪罗留在法国宫廷。法国国王立即表示要给米开朗琪罗一笔年金和一幢房子。但是，信件往返得需要一定的时间；当弗朗索瓦一世的复信到来时，米开朗琪罗已经回到佛罗伦萨了。
他的狂热消退了。在吉乌德卡的寂静之中，他渐渐地对自己的恐惧感到羞惭了，他的逃亡在佛罗伦萨闹得沸沸扬扬。九月三十日，市政议会下令，凡是逃亡的，如果在十月七日之前仍不归来的话，将以反叛罪论处。到了指定的那一天，逾期未归的逃亡者都被定为反叛者，财产全部没收。然而，米开朗琪罗的名字并未列在名单上；市政议会给了他一个最后期限，佛罗伦萨驻费拉雷的使节加莱奥多·朱尼通知佛罗伦萨共和国说，米开朗琪罗获知这个法令的时间太晚了，并说，如果赦免他的话，他就立即返回。市政议会饶恕了米开朗琪罗，并让石匠巴斯蒂阿诺·迪·弗朗切斯科把一张特别通行证带到威尼斯交给米开朗琪罗。巴斯蒂阿诺同时还给他带去十封友人的信，全都是恳求他回去的。
他相信对于佛罗伦萨来说，黄金时代回来了，而且他也毫不怀疑，正义事业胜利了。——但这个可怜的人竟然成了梅迪西家族归来后反动势力的第一批受害者中的一个。
最后，十一月二十日，米开朗琪罗才回到佛罗伦萨。二十三日，市政议会撤销了对他的指控状，但却决定三年内不许他参加大会议。
从此，米开朗琪罗英勇地恪尽职守，直到最后。他又恢复了在圣米尼亚托的职位，那里遭敌人的炮击已有一个多月了。他重新加固了高地上的防御工事，发明了一些新的武器，还从钟楼上垂下毛线包和被褥，据说，大教堂因此而完好无损。有关他在围城期间的最后一个行动是一五三〇年二月二十二日的一则消息所传的，说他爬上大教堂的圆顶，以便监视敌人的行动，或者是为了察看圆顶的状况。
然而，预料的灾难降临了。一五三〇年八月二日，马拉泰斯塔·巴利翁叛变。十二日，佛罗伦萨投降，皇帝把该城交给了教皇的特使巴乔·瓦洛里。于是，行刑开始。开头几天，什么也无法阻止战胜者们的报复行动。米开朗琪罗的挚友们，譬如巴蒂斯塔·德·帕拉，是第一批被杀害的。据说，米开朗琪罗躲藏在阿尔诺河对岸的圣尼科洛教堂的钟楼里了。他完全有理由害怕：谣言说他曾想拆毁梅迪西府。但是，克雷蒙七世对他的关爱丝毫未减。战胜者们最后的怒气刚一消去，克雷蒙七世便给佛罗伦萨方面写信，命令寻找米开朗琪罗，并且补充说，如果他愿意继续建造梅迪西家族陵寝的话，他将会受到他应有的待遇。
米开朗琪罗露面了，重新为他曾反对的那些人的荣耀工作。不仅如此，这个可怜的人还同意替教皇干过各种坏事的以及杀害其好友巴蒂斯塔·德·帕拉的凶手巴乔·瓦洛里，雕刻《拈手搭箭的阿波罗》。不久，他便对佛罗伦萨的被放逐者们持否定的态度了。一个伟大人物的可悲的弱点，把他逼得卑怯地在物质力量的暴虐淫威之下低头，为的是保全自己的那个艺术梦，否则就会被随意扼杀！
他把自己整个晚年全都用于为使徒彼得建造一个巨大恢宏的纪念碑，他这么做并不是没有原因的：他同彼得一样，不止一次听到雄鸡啼唱时痛哭流涕。
他被迫说谎，被迫奉承瓦洛里，被迫赞颂乌尔班公爵洛朗，他因此而痛苦不堪，羞愧难当。他一头扎进工作中去，把所有的虚无狂乱全发泄在工作中。他根本不是在雕刻梅迪西家族，而是在雕塑自己的绝望。当别人向他指出朱利阿诺和洛朗·德·梅迪西雕得不像时，他巧妙地回答说：“千年之后谁还能看出像与不像？”他把一个雕成“行动”，把另一个雕作“思想”，而基座上的那些雕像是在诠释这两尊雕像——《昼》与《夜》，《晨》与《暮》，——它们都道出了生之痛楚与对现世之厌恶。人类痛苦的这些不朽的象征于一五三一年完成。
他的思想极其混乱。一五三一年六月，他病倒了。克雷蒙七世的竭力抚慰也无济于事。他让他的秘书并让塞巴斯蒂安·德·皮翁博告诉他，别太劳累，要有节制，干活悠着点儿，抽空散散步，不要把自己弄得像个囚徒似的。一五三一年秋，大家在为他的生命担心。克雷蒙七世真的担心起来。一五三一年十一月二十一日，教皇下令禁止米开朗琪罗除了尤利乌斯二世陵寝和梅迪西家族陵墓以外再干别的活儿，否则将开除其教籍。此举为的是照顾他的身体，“使他能够更久地为罗马，为他的家庭，为他自己增光添彩”。
教皇保护他免受瓦洛里们和阔绰的乞丐们烦扰，因为他们总喜欢跑来找他要艺术品，要求他替他们搞新的作品。教皇还常在米开朗琪罗和越来越凶的尤利乌斯二世的继承人之间充当说客。一五三二年，乌尔班公爵的代表们和米开朗琪罗之间就陵墓事签订了第四份合同：米开朗琪罗答应另造一座新的较小的陵墓，三年内完工，一应费用由他负担，并再付两千杜卡托，作为对他以前从尤利乌斯二世及其继承者那儿得到的一切的赔偿。可悲的条件啊，因为米开朗琪罗签下的是他的伟大计划的破产书，而且他还得为此付钱！
但是年复一年，米开朗琪罗在他的那些绝望的作品的每一件中，签订的实际上是他生命的破产书，是他人生的破产书。
在尤利乌斯二世陵寝的计划破产之后，梅迪西家族陵墓的计划也落空了。一五三四年九月二十五日，克雷蒙七世逝世。米开朗琪罗很幸运，他当时不在佛罗伦萨。他早就在佛罗伦萨活得胆战心惊的了，因为亚历山大·德·梅迪西公爵很恨他。要不是出于对教皇的尊敬，他早就会叫人把他干掉了。自从米开朗琪罗拒绝建造一座要塞以控制佛罗伦萨全城之后，公爵对他的仇恨愈演愈烈。但对于米开朗琪罗这个胆小的人来说，他这可是一个英勇之举，是他对自己祖国伟大的爱的表现。梅迪西家族小教堂建不起来了，永远也建不成了。我们所了解的所谓的梅迪西家族小教堂只不过是同米开朗琪罗所梦想的计划相关的一点点情况而已。留给我们的顶多也就是墙壁装饰的那点构架而已。米开朗琪罗不仅没有完成雕像的一半，没有完成他所设想的绘画，而且，当他的门徒们后来竭力地要找回和补全他的构想时，他甚至都没法告诉他们他曾经是怎么想的：他就这样地放弃了自己所有的工作，以致把什么都忘得干干净净。
一五三四年九月二十三日，米开朗琪罗回到罗马，在那里一直待到逝世。他离开罗马都二十一年了。在这二十一年中，他搞了尤利乌斯二世那未竟之陵寝的三尊雕像、梅迪西家族那未竟之陵墓的未能完成的七尊雕像、洛朗教堂的未竟过厅、圣·玛丽·德·密涅瓦教堂之未竟的《基督》、为巴乔·瓦洛里作的未竟之《阿波罗》。他在艺术中，在祖国，失去了健康、精力和信仰。他失去了他最爱的一个兄弟。他失去了他崇敬的父亲。
尘世已没什么可以留得住他的了：艺术、雄心、温情以及各种希望都已烟消云散了。他已届六旬，人生似乎已该结束。他孤苦伶仃，他不再相信他的作品；他怀念着死亡，他渴望着最终逃脱“生存与欲念的变化”，“逃脱时间的暴力”，逃脱“必须与偶然”的专横。