到了1236年元代的时候，南宋许多文人因不能进入元政府任官，纷纷设坛讲学，建立书院，造成元初私立书院迅速发展的现象。
元代也很重视文化教育事业，采取了若干措施保护和奖励书院，把私人建立的书院与地方州、县学同等对待，归官家节制，拨给学田，列书院的山长为州、县学官或教官，朝廷对书院教育重视的程度超越了前代。
所以，明初大学士解缙有言：“白鹿洞书院在元尤盛。”但是，好景不长，书院又于元末毁于战火，所有殿堂斋舍荡然无存。
1366年，文学家王袆来到白鹿洞，看到“树生瓦砾间”，只余“濯缨”、“枕流”两石桥的景象。此时，距书院被毁已15年了。
又过了数十年，广东东莞人翟溥福于1438年被任命为南康军郡守，他对“前贤讲学之所，乃废弛若是”深表惋叹，于是带头捐出俸禄，动员同僚，多方集资，加以重修，明伦堂就是在此时修建的。
明伦堂又名彝伦堂，为砖木结构，白寺灰瓦，人字形硬山顶，四开间，前有走廊。明伦堂是书院授课的地方，故外悬挂有“鹿豕与游，物我相忘之地；泉峰交映，仁智独得之天”的楹联，以鼓励生员用心攻读，以获得“仁智独得之天”。
棂星门是在明成化年间由南康知府所建，后来的南康知府苏葵又再次重建。最初的时候，棂星门为木结构，后南康知府周祖尧建为石牌坊。
古代传说，棂星就是文曲星，以它命名，即意此处是人才辈出之地，为国家培养栋梁之才之意。门为花岗岩石构建而成，六柱五间，中间刻有缠枝牡丹，下有石抱鼓护柱，饰有海波纹，刀法粗犷简练。
1465年，江西提学李龄会同南康知府何睿，再次对书院进行补修重建。此后，1497年和1501年又有两次修缮增扩。
1511年11月1日，文学家李梦阳书写庐山“白鹿洞书院”匾额。李梦阳，字献吉，号空同子，庆阳人，弘治癸丑年进士，历任户部山东司主事、贵州司员外郎、广东司郎中等职。
李梦阳在江西提学副使任内，曾多次到白鹿洞书院讲学，重修《白鹿洞新志》，并亲自作序。他在白鹿洞书院所撰《宗儒祠记》石碑以及题于贯道溪的石刻“砥柱”、“鹿洞”等仍保存完好。
明初，因朝廷重视科举，罢了荐士的旧制，致使书院讲学之风几乎消失，书院一度衰落。而王阳明却支持书院制度，所到之处，广收门徒，遍建书院。
1517年，王阳明任都察院御史，并得“荫子锦衣卫、世袭百户”的奖赏。他到白鹿洞书院游览时，不禁“徘徊久之”，他不知不觉走到了独对亭，此处乃是观赏雄奇的五老峰的佳处。
此时，一股诗泉突然涌上了他的心头，随后写下了《白鹿洞独对亭》一诗：
五老隔青冥，寻常不易见。
我来骑白鹿，凌空陟飞巘。
长风卷浮云，褰帷始窥面。
一笑仍早颜，愧我鬓先变。
我来尔为主，乾坤亦邮传。
海灯照孤月，静对有余眷。
彭蠡浮一觞，宾主聊酬劝。
悠悠万古心，默契无可辩！
白鹿洞书院虽然荒凉，但毕竟是“天下四大书院”之一，它还会有再度振兴之日。王阳明陷入深深的思考之中。他认为，儒学及理学是救世的药方，然而理学经朱熹发展改造之后，有不少的谬误。
王阳明年轻时，曾一度崇拜朱熹，他21岁中举人，开始研究朱熹的“格物穷理”。朱熹认为，一草一木都涵有“至理”，必须一件件地“格”尽天下之物，才能豁然贯通，体会到完美的“天理”，以为圣贤。于是，王阳明站在独对亭前，从秋风中抖动的一丛翠竹开始“格物”。他观察了翠竹七天七夜，结果一无所得，却一下子病倒了。
此刻，王阳明顿然明白了，竹子的自然生长与朱熹的“天理”并没有相适之处，把自然现象与社会现象相比较是毫无根据的。王阳明在白鹿洞修道问学，为他后来创立心学奠定了基础。
离开白鹿洞后，王阳明回到南昌，他与朋友江西巡按御史唐龙谈及白鹿洞书院的凋蔽现状。唐龙拙守于朱熹的理学，对王阳明创建的心学以及他近来特别强调的“致良知”学说更是疑惑不解。
但是，唐龙对王阳明还是尊重的。这年夏天，唐龙听了王阳明关于庐山白鹿洞书院现状的叙述之后，来到了白鹿洞视察。他按照王阳明的《白鹿洞独对亭》的韵脚，写诗《次阳明韵》。诗写道：
五老隐云间，经年再相见。
乘月属清溪，攀萝度岑瞅。
顿谐丘壑心，净洗风尘面。
山神灵不死，物理溢中变。
风雨剥樽彝，乌鼠逸经传。
驻迹望冥冥，永怀中眷眷。
鹿去主不归，酒热客自劝。
焉得抱尘游，居吁息妄辨。
唐龙从唐代李渤在白鹿洞读书以来的衰兴，开导王阳明应该抛弃由于朝廷奸佞对他的诬陷而造成的思想负担，要洒脱一些。“五老隐云间，经年再相见。”“焉得抱尘游，居吁息妄辨。”他相信，将与王阳明在白鹿洞相会，讨论学术。
唐龙在白鹿洞书院拜谒了孔子、朱子等圣贤像后，便访查书院的藏书，发现书籍多已散佚；查学田时，发现田亩也失去不少。唐龙认为，白鹿洞书院“无官综理，每年只是本府星子县编签门子二名，轮流看管，以致狼狈至此”。并认定，没有朝廷直接委任的官员来管理白鹿洞书院，是很不妥当的。
唐龙回到南昌后，便征求王阳明的意见，问他能否把他的学生蔡宗衮调来任白鹿洞主。此时的蔡宗衮已经47岁了，只比王阳明小两岁，是王阳明的老乡，王阳明在京师任“考功清吏司郎中”时，收纳了蔡宗衮为学生。
后来，蔡宗衮和王阳明的另一位学生舒芬，同榜中进士。王阳明对蔡宗衮说：“入仕之始，意况未免动摇，如絮在风中，若非黏泥贴网。亦自作主张不得。……亦须有得力处耳。”而蔡宗衮说他的志向是当一个府学的教授，专门从事教化民心的事业。后经朝廷批准，蔡宗衮出任兴化府学教授。
此时，唐龙提出由蔡宗衮出任白鹿洞书院洞主，恰恰也符合王阳明的愿望。因为他正要把白鹿洞书院变成宣传他的心学的一个“得力处”。
1518年，王阳明以金都御史巡抚南赣、汀、漳，他编撰《大学古本》和《中庸古本》，包括《大学古本序》和《修道说》，与朱熹学派商榷，并不远千里派人将手书“致之洞中”，刻于石碑上。
第二年，王阳明在击败并擒获了叛乱的宁王朱宸濠，“得濠簿籍，所记平日馈送姓名，遍于中外，多者累数万，少亦以千计……”之后，王阳明派兵进驻南康。
1520年正月，王阳明在开先寺李渤读书台旁岩壁刻石记功，后又来到白鹿洞书院。同年八月，唐龙奏请朝廷，请求派蔡宗衮专职任白鹿洞书院的洞主。
明武宗朱厚照同意了唐龙的奏请，从而改变了明朝把书院全都作为地方兴办的惯例，首先在白鹿洞恢复了由宋元时代由朝廷任命书院官员的传统。王阳明得知后，集门人讲学于白鹿洞书院，并留有大量诗歌，临行又捐赠钱款，嘱咐洞主蔡宗衮添置田亩。
白鹿洞初有名无洞，1530年，南康知府王溱祭山开洞，并撰写《新辟石洞告后士文》。
嘉靖年间的南康知府何岩，雕石鹿置洞中，并作《石鹿记》：“自唐以来，白鹿洞名天下矣！然历世既远，则鹿弗存，而洞亦圮”，“是诚有名而无实出”。所雕石鹿竖耳昂首，凝视前方，刀法简练。洞为花岗岩砌，呈券拱形，高4米，宽4.15米，深6.35米。洞右有石台阶，拾级而上，可登思贤台。
思贤台，筑于明嘉靖年间，后来，江西巡按曹汴建亭台上，寓“睹台思贤”之意，故名思贤台。台平面呈正方形，亭为木结构，平面呈正方形，歇山顶，双层斗拱托檐，中开一门，四边有木制花窗，前有花岗石围栏。台上四周有石板围栏，栏中镶有石刻，有衡崖书“理学渊源”、刘世扬书“思贤台”、秦大夔书“仰止处”、李资元书“空中楼阁，静里乾坤”。
到了明万历年间，大学士张居正出于党同伐异的需要，提出废除书院的主张，白鹿洞书院遭受重创。历来兴建书院的举措，莫过于购置田亩，以农林来养文教。
张居正以“充边需”为名，责令各地书院悉卖其院田，等于釜底抽薪，切断资金来源。幸好此项政策持续不太久。至1582年，张居正逝去后，院田才得以陆续赎回。1622年，南康府推官李应升主持洞事，书院又兴旺起来。
明代的白鹿洞书院不仅恢复了南宋的旧观，而且建筑规模和相关设施均超过已往而臻于完善，学员人数也一度达到500人之多。特别是1506年至1566年，是白鹿洞书院少有的持续一甲子即60年的兴盛期。
王阳明的弟子王畿来过，与王学分庭自立的湛学创主湛若水带领弟子也来过，都对书院赞誉有加。而尤以李梦阳对书院的贡献为大，留下的诗文墨迹也最多，门楣上的“白鹿洞书院”5个刻石大字，就出自他的手笔。