司马睿之所以能在江南建立起东晋政权，主要依靠琅琊王氏家族的支持。建兴三年（315年），司马睿任命王敦为元帅，率兵讨伐叛乱的杜。王敦坐镇武昌，自行选派官吏，专权之心日渐暴露。永昌元年（322年）正月十四日，王敦借口清君侧，在武昌（今湖北鄂城）起兵反晋。三月，王敦率军攻入建康。晋元帝只得任命王敦为丞相，都督中外诸军、录尚书事、江州牧。四月，王敦退兵回武昌。永昌二年（323年）四月，王敦移师姑熟（今安徽当涂），自己担任扬州牧，图谋篡位。太宁二年（324年）五月，王敦病重。晋明帝司马绍下诏任命王导为大都督，讨伐王敦，又诏征苏峻、祖约等保卫京城。王敦以兄王含为元帅，率众五万进攻建康，再反朝廷。不久，王敦病死，王含军被击溃，王敦之乱平息。王敦之乱，揭示了东晋政权内部中央与地方权力之争的序幕。
