CYP1Al主要在肺组织中表达，其编码的芳烃羟化酶（AHH）是活化烟草中多环芳烃类化合物（PAH）如苯并芘的主要酶类。在吸烟的肺癌患者中，CYP1A1的酶活性显著增高。CYP1A1的多态性主要表现为：Msp1多态和第7外显子点突变引起的异亮氨酸（Ile）/缬氨酸（Va1）多态。人群中的Msp1多态分为m1/m1、m1/m2和m2/m2三种基因型，而Ile/Val多态可以分为Ile/Ile、Ile/Val和Val/Val三种基因型。CYP1A1的这两种多态性与肺癌易感性相关，特别是Msp1的m2/m2基因型和Ile/Val的VaL/Val基因型属于肺癌易感基因型。研究报道称，肺鳞癌的易感性增加与CYP1A1的多态性有关。
CYP2A6主要参与NNK的代谢活化，可分为强代谢型（EM）、中间代谢型（IM）和弱代谢型（PM）3种表型。其中，EM表型可显著增加吸烟者患肺癌的危险性，但不会增加不吸烟者的危险性。Kamataki等报道，缺失编码CYP2A6的基因，发生肺癌的危险度显著降低，其他使CYP2A6活性降低的突变体等位基因的存在也可以减少吸烟者患肺癌的危险性。同时，研究报道在动物模型中使用CYP2A6的一种抑制剂甲氧沙林（8甲氧补骨脂素），可以有效地预防NNK致A／J小鼠的腺癌发生率。
CYP2D6与GYP2E1等的基因多态性亦与肺癌有关。CYP2D6基因编码的异哇胍羟化酶催化烟草中前致癌物NNK的活化代谢。按其对异哇胍的代谢率，CYP2D6可分为强代谢型（EM）和弱代谢型（PM）两类，其中EM表型与患肺癌、肝癌和胃癌的危险性升高有关。CYP2E1基因编码二甲基亚硝胺D2脱甲基酶，亦是体内代谢烟草中亚硝胺的主要酶类，主要分布在肺组织，其多态性与肺癌易感性有关。CYP2E1基因存在多个限制性内切酶片段长度多态性位点，目前研究最多的是RsaI和DraI基因型，其多态性与不同个体的肺癌易感性差异有关。
（2）GST多态性：GST是一个多功能二聚蛋白家族，催化谷胱甘肽和其他许多包括环境致癌物在内的亲电子和疏水化合物间的反应。人的GST酶可以分为4个亚家族：α（GSTA）、μ（GSTM）、π（GSTP）和θ（GSTT）。研究发现，μ（GSTM）基因位点含有3个等位基因——GSTM1A、GSTM1B和GSTM1缺陷型。其中，GSTM1缺陷型不能表达GSTM1，继而不能灭活致癌物，导致个体对肺癌易感。Benhamous等通过荟萃分析（Meta分析）总结了43项病例对照研究，发现GSTM1缺陷型个体患肺癌的危险度会增加（OR=1.17，95％CI为1.07～1.27）。现有研究提示GSTM1缺陷型的存在是肺癌发生的重要危险因素，与吸烟致肺癌有协同效应。GSTM1缺陷型基因频率在人群中变化较大，研究报道称，肺癌组、肺癌亲属组GSTM1基因缺失率均显著高于健康对照组。
（3）NAT多态性：NAT家族编码N乙酰化转移酶，参与多种致癌物，如烟草中的芳香胺、杂环胺类的代谢解毒。NAT1和NAT2基因编码人类乙酰基转移酶，其多态性影响肺癌的易感性。Wikman等在高加索人群的研究中发现，NAT1快速型增加患肺腺癌的风险（OR=1.92，95％CI为1.16～3.16），但不增加患肺鳞癌和其他非小细胞肺癌的风险；单独的NAT2基因型并不改变患肺癌的风险，但同时具有NAT1快速型和NAT2慢速型的个体，其患肺腺癌的风险则明显增加（OR=2.22，95％CI为1.03～4.81）。
2.原癌基因/抑癌基因与肺癌的发生
如果蛋白质是演员的话，基因就是编剧和导演。基因是一个极其严格精确的导演，蛋白质则是一个千依百顺的演员。导演的剧本如果是喜剧，演员的演出必定逗得观众捧腹大笑；如果剧本是悲剧的话，演员的演出也足以令观众痛哭流涕。有一类基因叫做癌基因，这简直就是悲剧中的悲剧！癌基因是指能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分。原癌基因或细胞癌基因指存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。在正常情况下，这些基因处于静止或低表达状态，对细胞无害，并对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用，被活化并发生异常改变时，则可导致细胞癌变。与原癌基因相对的是抑癌基因，它是一类存在于正常细胞基因组中抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。对于正常细胞，原癌基因与抑癌基因的协调表达是调节控制细胞生长的重要分子机制之一。吸烟致肺癌的过程中涉及多种原癌基因的突变、重组和抑癌基因的失活及功能缺失，这些改变与肺癌的发生、发展密切相关。下面介绍两种重要的与癌症相关的基因。
Ras家族是重要的原癌基因。Ras家族包括Hras、Nras和Kras 三个成员，其中Kras的突变与肺癌关系密切。吸烟导致的Kras突变是肺腺癌和大细胞肺癌患者肺癌发生的重要因素。在吸烟导致的肺癌患者中，Kras点突变率明显高于对照组。研究报道其机制主要是烟草中的苯并芘、氧化乙烯、喹啉(苯并吡啶)和亚硝胺等诱发DNA的损坏，导致Kras基因第12、13或61密码子的点突变，影响GTP酶的活性而激活RAF／MAPK通路，导致细胞的持续性增殖，并使其生长分化紊乱，最终导致细胞的恶性转化。还有研究报道，20％～50％的原发性肺癌患者存在第12位密码子的突变。与此对应，研究提示Kras基因的产物P21蛋白，在吸烟的肺腺癌和大细胞肺癌患者体内的表达明显高于对照组，可能与缺乏谷胱甘肽S转移酶GSTM1而不能很好地解毒，导致二乙醇环氧苯并芘堆积相关。
抑癌基因脆性组氨酸三联体（Fragile Histidine Triad，FHIT）基因转录异常与吸烟导致的肺鳞癌和小细胞肺癌相关。吸烟的肺鳞癌和小细胞肺癌患者FHIT转录异常率明显高于不吸烟者。研究报道其机制主要是易被烟草等致癌物诱导断裂的脆性位点在吸烟者高表达，致使FHIT基因转录异常，进一步导致其编码的FHIT蛋白表达下降，从而使其不能有效地发挥抑癌作用，最终导致肺癌的发生发展。现有研究提示FHIT蛋白在吸烟的肺鳞癌和小细胞肺癌中表达明显降低。
此外，有文献报道抑癌基因P53、RB等的突变亦参与了吸烟者肺癌的发生发展。
3.凋亡相关基因与肺癌的发生
月有阴晴圆缺，人有悲欢离合。天下的事物有长有消，有成长也有凋亡。肿瘤通俗地说就是细胞过度疯长的产物。细胞凋亡与肿瘤发生、发展有密切关系。Bcl2和Bax是一对细胞凋亡相关基因。过度表达的Bcl2基因编码蛋白通过两种方式抑制细胞凋亡：一方面通过过度抑制细胞凋亡使细胞增殖和凋亡不平衡；另一方面使具有遗传改变而又得不到修复的细胞免于死亡。这两种作用均有利于肿瘤的发生。Bax编码蛋白通过两种方式促进细胞凋亡：直接启动凋亡信号，抑制Bcl2基因编码蛋白的生理作用。Bcl2与Bax的异常表达或二者比例失衡即可能导致肿瘤的发生、发展。现有研究提示Bcl2和Bax编码蛋白在NSCLC中均有异常表达，表现为Bcl2编码蛋白高表达，Bax编码蛋白低表达，二者呈负相关。同时，二者的表达均与吸烟有关，Bcl2编码蛋白表达吸烟组高于不吸烟组，Bax编码蛋白表达吸烟组低于不吸烟组。
4.DNA修复酶基因多态性与肺癌的发生
“天之道，损有余而补不足。”有损有补，事物在动态变化中保持着平衡和完整。DNA修复能力（DNA repair capacity，DRC）的个体差异是决定肿瘤易感性的重要因素。目前已发现几十种DNA修复基因存在单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），基因序列中碱基的变异可引起编码氨基酸的改变，或导致转录RNA剪接的改变，从而影响所表达的蛋白质的功能。
5.其他
文献报道的其他与吸烟导致肺癌有关的基因多态性包括微粒体环氧化物水解酶基因多态性、维生素D结合蛋白基因多态性以及ABO血型多态性等。此外，还有文献报道机体肽受体、α1抗胰蛋白酶的异常可能与吸烟导致的肺癌有关，但目前尚无定论。
二、吸烟与慢性阻塞性肺疾病
（一）慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以呼吸气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限不完全可逆，呈进行性发展。它与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。慢性咳嗽、咳痰和呼吸困难是COPD的主要临床表现。气短或呼吸困难早期在劳力时出现，后逐渐加重，以致在日常活动甚至休息时也感到气短，是COPD的标志性症状。根据吸烟等高危因素史、临床症状、体征等资料，可以临床疑诊COPD，明确诊断则依赖于肺功能检查。肺功能检查发现不完全可逆的气流受限是诊断COPD的必备条件。气流受限听起来似乎很笼统，如何来确定是不是气流受限呢？它是以第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）和第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值）的降低来确定的。吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC小于70%，同时FEV1小于80%预计值，可确定为不完全可逆的气流受限，明确诊断为COPD；少数COPD患者没有慢性咳嗽、咳痰的症状，仅有不可逆性气流受限改变。COPD患者常常经历长期吸烟→慢性支气管炎→慢性阻塞性肺疾病→慢性肺源性心脏病的四步曲。疾病步步为营，一招狠似一招。如果控制不佳，患者到晚期往往死于急、慢性呼吸衰竭，心力衰竭，肺部感染，肺栓塞等疾病。
1.COPD与慢性支气管炎、肺气肿及支气管哮喘的关系
慢性支气管炎、肺气肿与COPD有密切的关系。过去，COPD的概念甚至常与慢性支气管炎、肺气肿相互混淆，但近年来，三者的关系逐渐清晰。慢性支气管炎是一个临床诊断，它表现为在除去慢性咳嗽的其他原因后，每年咳嗽、咳痰3个月以上，连续2年。慢性支气管炎不一定伴有气流受限，但当其出现不可逆性气流受限时即可诊断为COPD。肺气肿是一个病理学的定义，指支气管远端、终末细支气管及肺泡的永久性异常扩大，伴肺泡壁和细支气管的破坏。肺气肿是COPD患者存在的一种严重的肺部结构的异常改变，同时，其他疾病也可引起这种改变。虽然支气管哮喘与COPD都是慢性呼吸道炎症性疾病，但两者的发病机制不同，临床表现以及对治疗的反应性也有明显差异。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性，这是其不同于COPD的一个关键特征。但COPD与哮喘可同时并存，此时临床鉴别诊断有一定困难。
2.COPD的流行病学特点
COPD由于患者数多，病死率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。在世界范围内，COPD已跃居全球人群死亡原因的第4位，其发病率和死亡率均有上升趋势。这除了与全球人口老龄化有关外，还与吸烟的盛行直接相关。根据世界银行/世界卫生组织研究报告，预计至2020年，全球COPD死亡率将从1990年的第6位上升到第3位，跃居世界疾病经济负担的第5位。在我国，COPD同样是严重危害人群健康的重要慢性呼吸系统疾病。20世纪90年代我国在北部和中部地区开展了农村人群的疾病调查，调查对象共计102230人，结果显示15岁以上人群COPD患病率为3.17%。2002年，国内针对COPD进行了历时两年的流行病学调查，在广东、北京、上海、重庆、辽宁、天津、陕西等地的城市和农村随机抽取了40岁以上人群2万多例，进行问卷调查、体格检查和肺功能检测。结果发现，40岁以上人群COPD患病率为8.2%，其中男性为12.4%，女性为5.1%；城市为8.8%，农村为7.8%。我国COPD的患病率虽略低于全球平均水平（全球患病率为10%），但患病率之高仍不容乐观。COPD的患病率随着年龄增长而上升，且男性高于女性。近年来女性吸烟者的增多使女性的发病率逐渐上升，另外青少年COPD的发病率也在上升。
3.COPD的危险因素
事物的产生不外乎内因、外因两方面。COPD的危险因素也不例外，包括环境因素（外因）和个体易患因素（内因）。环境因素主要有吸烟、空气污染、吸入职业粉尘和化学物质、呼吸道感染、社会经济地位等。个体易患因素包括遗传性因素、呼吸道高反应性和肺发育生长不良等。其中吸烟是目前公认的最重要的诱发COPD的已知危险因素。
4.COPD的发病机制
COPD的发病机制复杂，尚未完全阐明。目前认为COPD的发病机制主要包括呼吸道炎症反应、氧化抗氧化失衡、蛋白酶抗蛋白酶失衡、细胞凋亡和遗传（基因）因素等，而吸烟在各种机制中均可起到一定作用。
（二）吸烟与COPD的关系
1.吸烟是导致COPD的重要危险因素