白起死后，秦王惆怅秦国再无名将的时候，王翦出现了。王翦出生在一个武将世家，不过他的祖先中并没有特别出色的将军。年少时，伴随他成长的就是《孙子兵法》以及父辈用木头为他制作的刀枪剑戟等玩具。其中，他最喜欢的是一把二十多斤重的木制大刀，年仅八岁时他已经可以把这把刀在空中抡圆。王翦担任大将后，先破赵国，然后又和儿子王贲接连灭掉了魏国和燕国。
公元前226年，秦王将目标瞄准了楚国。秦国的将领李信年轻气盛，曾带着几千士兵把燕太子丹追击到衍水，最后打败燕军活捉了太子丹。秦王认为李信有胆略，非常看好他，想让他担任大将军，指挥大军征伐楚国。
秦王问李信：“我想要攻下楚国，按照你的估计，大概需要多少兵力能够做到？”年轻的李信豪迈地回答说：“在我看来，只要二十万大军就能攻取楚国，生擒楚王。”秦王嘉许他的豪言壮语，然后又以同样的问题询问老将王翦。王翦平静地回答说：“要攻下楚国，没有六十万大军不能办到。”秦王笑着说：“看来将军是老了，为什么会这么胆怯呢？李将军真是果断勇敢，他的话是对的。”于是秦王派遣李信及蒙恬率领二十万大军南下攻打楚国。王翦因为自己的意见不被采纳，便告病还乡，回到家乡频阳养老。
李信与蒙恬率领着二十万秦军南下攻楚，李信领一支军队攻打楚国的平舆，蒙恬领一支军队攻打楚国的寝邑。两军进展得都非常顺利，大败楚国军队。接着，李信又猛攻楚国的鄢、郢两城，都很轻松地攻破了，然后率领部队向西前进，想与蒙恬在城父会师。李信凭着一股豪气一路猛进，根本没有考虑为什么会进展得如此顺利。就在李信向西进军的时候，楚国大将率领楚军偷偷尾随秦军，连续三天三夜不停息。李信的军队被拖得疲惫不堪，遭遇惨败，两座军营被攻下，七名都尉被杀死，李信则带着残军逃了回去。
秦王嬴政听到李信惨败的消息后，雷霆大怒，后悔当初轻信李信而没有听从老将王翦的意见。为了表示歉意，秦王亲自乘快车奔往频阳。见到王翦后，秦王道歉说：“我之前没有采纳将军的计策，误用李信为将，致使秦军蒙受巨大的耻辱。现在楚军一天天向西逼近，将军虽然抱病在身，但是忍心弃我不顾吗？”王翦说：“我现在年老多病，不能再领兵打仗了，希望大王另择良将。”秦王知道这是老将军因为当初的意见没有被采纳而发出的怨言，于是一再用谦卑的言辞请求王翦领兵出战。王翦说：“如果大王非要让我担任大将，那么就必须按照我的要求，让我率领六十万大军。”秦王允诺说：“一切听从将军的安排。”
于是王翦率领六十万大军进攻楚国，秦王亲自送行至灞上。临行前，王翦对秦王说：“如果这次出征凯旋的话，请大王赐给我一块肥美的土地，现在我的封地太偏僻了，也太小了；同时，我的府库捉襟见肘，还希望大王加以充实；还有我的儿子们希望您能给他们封个大一点的官。要是大王都照办，我攻打楚国就没有后顾之忧了。”秦王回答说：“将军安心出征吧，不用担心会遭受贫穷。”王翦说：“担任大王的将领，即使立了战功，终究也是不会得到封侯之赏的，所以趁大王信用我的时候，只好多求一些良田美宅，为子孙置办一些产业。”秦王大笑，一口应允。
大军浩浩荡荡地向楚国进发，来到武关，王翦先后派出五批使者向秦王讨要良田美宅。部将不能理解，便对王翦说：“将军您从来不是贪婪的人，怎么现在讨要封赏这么急促，是不是太过分了！”王翦笑着说：“你这种看法不对。大王暴戾而又不信任人，现在把全国的兵力都委托给我，心中定有疑虑。现在我多多讨要封赏，是为了表明我没有别的意图，这样大王才会打消疑虑，放心让我领军攻打楚国。”
王翦率领大军进入楚国境内，楚国倾尽全国之兵来抵御秦军。王翦修筑坚固的营垒，坚守不肯出兵。楚军多次在阵前挑战，王翦始终不肯出战。王翦让士兵们天天休息洗浴，供给上等饭食犒劳他们，与士兵一同饮食。过了一段时间后，王翦打听士兵以什么来娱乐，有人回答说是投掷石头的比赛，看谁投得远。王翦知道士兵可以出战了，于是下令出击楚军。
楚军多次挑战，秦军只是坚守不出，所以引兵向东。王翦趁机发兵追击楚军，大败楚军。追至蕲南，斩杀楚国大将项燕，楚军溃败。秦军乘胜追击，占领楚国多个城邑，一年之内，俘虏楚王，灭掉了楚国。
公元前221年，秦国兼并所有的诸侯国，统一天下。除韩国之外，其他五个诸侯国均被王翦和王贲父子所灭，王翦因功被封为武成侯。