1927年蒋介石叛变革命后，大搞白色恐怖，残杀共产党人和革命群众。毛泽东武装起工农，带领秋收起义的工农革命军上了井冈山，创建了井冈山革命根据地。1928年4月，朱德、陈毅率领南昌起义保存下来的部队和湘南农军，到井冈山与毛泽东率领的工农革命军会师，组成工农革命军第四军，随后改称为工农红军第四军。毛泽东带领红四军，南征北战，不断发展。1930年6月，以红四军为基础，与红六军（七月改称红三军）、红十二军在长汀合编为红军第一路军，不久改称工农红军第一军团，朱德任总指挥，毛泽东任政治委员。8月，红一军团和彭德怀、滕代远率领的红三军团组成为红一方面军，共3万余人，由朱德任总司令，毛泽东任总政治委员。红一方面军在毛泽东、朱德的带领下，粉碎了敌人的进攻，创造了中央革命根据地。同时，在中国共产党的领导下，由于有毛泽东正确路线和典型示范的指引，鄂豫皖革命根据地、湘鄂西革命根据地、广西左右江革命根据地等红色政权和工农红军不断发展，到这时红色武装起义的地区，包括江西、湖北、湖南、福建、浙江、广东、广西、河南、安徽、甘肃、陕西以及四川、江苏等省的300多个县份，创建了大小15块革命根据地，建立了13个军的正式红军，人数已接近10万。蒋介石国民党对人民军队和红色政权的发展十分恐慌。1930年10月，蒋介石任命江西省主席、第九路军总指挥鲁涤平为总司令，师长张辉瓒为前敌总指挥，调集10万兵力，向中央革命根据地发动了第一次大“围剿”。他们采用“分进合击”的战术，从江西吉安到福建建宁一线，分成八个纵队，由南向北，形成了一个半圆形的包围圈，企图把红军歼灭在东固地区。
当时，红军不到2万人，强敌压境，形势十分危急。许多人惊慌失措，不知该如何应敌，有些人甚至消极悲观，怀疑红旗究竟能打多久？毛泽东临危不惧，提出“撒开两手，诱敌深入”的作战方针，主张把敌人的主力诱至地形和群众基础对我们有利的地方，集中优势兵力歼灭它。这一方针得到了广大指战员的拥护。
1930年11月，毛泽东又主持召开了红一方面军反第一次“围剿”大会。毛泽东亲笔撰写了一副对联，贴在主席台的两边，阐述了游击战、运动战的战略战术。对联写道：“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追，游击战里操胜券；大步进退，诱敌深入，集中兵力，各个击破，运动战中歼敌人。”红军指战员们看了，欢欣鼓舞，信心倍增。在毛泽东、朱德的指挥下，红军神出鬼没，处处主动，先在龙冈伏击张辉瓒部，歼敌9千余人，活捉了张辉瓒；接着又星夜追击，消灭谭道源师大半，其余敌人闻风溃逃。就这样，毛泽东用不到2万人的兵力，前后不过15天，就打败了蒋介石苦心经营大半年、集中10万精兵的大“围剿”，歼敌一个半师，缴枪13000余支，活捉了敌人的前敌总指挥，胜利地粉碎了蒋介石的第一次“围剿”。毛泽东当时写了一首词：《渔家傲·反第一次大“围剿”》，十分生动地描述了这次反“围剿”的情景。词曰：
万木霜天红烂漫，天兵怒气冲霄汉。雾满龙冈千嶂暗，齐声唤，前头捉了张辉瓒。
二十万军重入赣，风烟滚滚来天半。
唤起工农千百万，同心干，不周山下红旗乱。
蒋介石气急败坏，卷土重来，1931年2月，纠集20万兵力，以何应钦为总司令，指挥从江西吉安到福建建宁700里战线的敌军，采取“稳扎稳打，步步为营”的战术，分四路向中央革命根据地发动了第二次大“围剿”。
当时，红军不足3万人，武器装备都很差。但是，毛泽东采取集中优势兵力，先打弱敌，在运动中各个歼灭敌人的战略方针，选择不善于山地作战、不熟悉地形的王金钰部为首战对象，出其不意，连续分歼敌人。在半个月内，红军由东固、富田向东转战，横扫700里，歼敌3万余人，缴枪2万多支，粉碎了蒋介石的第二次“围剿”。在节节胜利的喜悦中，毛泽东诗兴大发，又写了一首反映当时作战情况的词：
《渔家傲·反第二次大“围剿”》。他写道：
白云山头云欲立，白云山下呼声急。枯木朽株齐努力。枪林逼，飞将军自重霄入。
七百里驱十五日，赣水苍茫闽山碧。横扫千军如卷席。有人泣，为营步步嗟何及！
在和毛泽东为首的中央红军的大搏斗中，蒋介石虽然兵多将广，装备精良，然而一败再败，屡战屡输。他像个输红了眼的大赌徒，纠集了30万兵力，于1931年7月，亲自担任总司令，并聘请德、日、英等国的军事顾问，采取“长驱直入”、“分进合击”的战术，向中央根据地发动了第三次大“围剿”。
面对比自己强大十倍的敌人，毛泽东毫不胆怯，率领远在闽西的红军主力，日夜兼程，回师赣南，采取“诱敌深入”、“避敌主力、打其虚弱”的战略方针，从8月至9月，先后在莲塘、良村、黄陂、老盘营和方石岭等地歼敌43000多人，缴枪2万多支，粉碎了蒋介石的第三次“围剿”。
战争是政治斗争白热化的继续。蒋介石国民党对于中央革命根据地的三次大“围剿”是1927年蒋介石叛变革命后，国民党反动派和中国共产党及革命人民的大搏斗，也是蒋介石率领的反动军队和毛泽东率领的中央红军的大搏斗。在这三次你死我活的大搏斗中，尽管双方兵力相差悬殊，毛泽东率领的中央红军还是打胜了，而且是再一、再二、再三地打胜了。毛泽东以弱胜强，连破顽敌，名震华夏。
但是，正当毛泽东大败蒋介石、扩大红军、发展革命势力的时候，王明在斯大林和共产国际代表米夫的支持下，打着“执行国际路线”、“反对调和主义”的旗号，已经在中国共产党中央领导机关内取得了统治地位。在此前后，中共党内连续发生了三次“左”倾错误，使革命损失惨重，令毛泽东雄才难展。
毛泽东十分重视深入实际、深入群众、调查研究。他把这叫作“解剖麻雀”。他说麻雀虽小，肝胆俱全，只要认真地解剖一个或几个，就能知道底细，摸清规律，提出切合实际的办法；否则，“闭塞眼睛捉麻雀”、“瞎子摸象”，难免不犯错误。
为了正确地领导土地革命，1930年5月，毛泽东以甘当小学生的精神，又在寻乌召集中下级干部、手工业工人、贫苦农民和社会有关人士，开了十多天的调查会，这是一次规模很大的社会调查。
然而，就在这年6月，李立三“左”倾冒险主义统治了中共中央的领导机关。李立三指责毛泽东按人口平分土地是“农民意识”，援引斯大林“土地国有化”的理论，主张搞大规模的集体农场。毛泽东同李立三的“左”倾冒险主义进行了坚决的斗争。6月中旬，毛泽东在长汀县南阳主持召开的红四军前委和闽西特委联席会议所通过的《富农问题决议案》既批判了“社会主义共同生产”，全部土地归苏维埃经营的“左”倾错误主张，也批判了拖延土地分配的右倾错误观点，提出了“抽肥补瘦”的土地分配原则。7月，毛泽东领导红一军团到赣南一带发动群众进行土地革命。9月中国革命军事委员会颁布了苏维埃土地法，明确纠正了李立三“左”倾冒险主义在土地问题上的错误，坚持“抽多补少、抽肥补瘦、按人口平均分配”的正确原则。10月，毛泽东在峡江主持召开总前委和江西行委联席会议，通过了《土地问题决议案》，再次批判了李立三“左”倾盲动主义超越民主革命阶级要求建立社会主义农场，指责按人口平分土地是“农民意识”的错误，指出了土地革命对于争取中国革命胜利的巨大意义。1930年，毛泽东运用马克思列宁主义的阶级分析方法，对农村各阶级进行了周密的调查研究，并总结了历年土地革命的经验，制定了一条完整的土地革命路线。这就是：依靠贫雇农，联合中农，限制富农，保护中小工商业者，消灭地主阶级，但给地主以生活出路。
毛泽东的土地革命路线是完全正确的、切实可行的。但是，它却遭到了李立三“左”倾冒险主义的蛮横指责和干扰。严重的是，李立三的“左”倾冒险主义不仅统治了党中央领导机关——居高临下；而且，它是从斯大林和共产国际那里来的——来头很大，因而，一场关系中国革命前途和命运的激烈斗争，就不可避免地发生了。为了说明这场斗争，首先必须把李立三和李立三“左”倾冒险主义介绍一下。
李立三（1899—1967）原名李隆郅，湖南醴陵人。1919年赴法勤工俭学，1921年回国后加入中国共产党，1922年任安源工人俱乐部主任，同***一起领导了安源路矿工人大罢工。1925年任上海总工会委员长，参加领导了五卅运动。同年冬去苏联参加赤色职工国际大会，次年回国在武汉领导工人运动。1927年参加八一南昌起义，同年12月任广东省委书记。1928年6月率领人数最多的广东省代表团到莫斯科出席中共六大，是大会主席团的成员，还参加了政治委员会、职工运动委员会、军事委员会、农民土地委员会、南昌暴动委员会、出席国际六大代表选举委员会、六届中央选举委员会等七个委员会的工作，并向大会作了农民和土地问题的报告，负责起草了有关决议。大会前后，他和瞿秋白等人一起曾三次见到斯大林，详谈了有关中国革命的性质、形势等问题，其中有一次谈话长达14个小时。
斯大林曾经批评中国共产党还是张国焘、瞿秋白等几个大知识分子起领导作用，说应当更多地选拔工人到党中央来。因此，中共六大和六届一中全会的选举，仍然是过分强调工人成分的意义。大会所选的36名中央委员和候补中央委员中，工人出身的有21人，大会选举工人出身的向忠发为党的总书记，实际上起不了总书记的作用；选举瞿秋白、张国焘为政治局委员，但被共产国际留在莫斯科任中共驻共产国际代表，没有回国参加工作。李立三被选为中央委员、中央政治局候补委员和中央政治局常委候补委员，后来又兼任党中央秘书长、宣传部长。工人出身的总书记向忠发水平较低，过去曾是李立三领导下的一个地方工会的负责人，对李立三十分钦佩，认为他有能力，有魄力，在工人中有巨大威信，于是逐渐扶植李立三在党中央起了主要领导者的作用。