嘉靖四十五年（1566年），裕王继位后，徐阶极力推荐高拱，于是高拱被任命为礼部尚书兼文渊阁大学士并进入内阁参与朝政。在穆宗面前，高拱十分圆滑，深得穆宗信任。在这种情况下，他渐渐地变得清高自负，对于那些不肯依附自己的大臣采取了打压的手段，很多官员都因被打压而辞官回乡，因此那个时候高拱得罪了很多人，其中包括徐阶。
高拱与徐阶之间的矛盾积累了很久。早在嘉靖年间，高拱就因为直言不讳得罪了徐阶。那个时候，世宗皇帝经常住在西苑，若要商讨朝政之事也只是差人传来一些大臣问话，而那些被传唤的大臣都会因此而骄傲。一天，世宗皇帝又一次传来大臣并对他们说：“现在很多大臣都在西苑务事，但是文渊阁却没人照看，应该有一个人长期照看文渊阁。”高拱听到后却对徐阶说道：“您年纪已经大了，因此您应该一直留守在文渊阁，一旦有事情我们会过来跟您汇报。”徐阶听到这些话后非常生气，因为很多比徐阶资历老的大臣都对他毕恭毕敬，只有高拱似乎不买账。
后来，高拱因中年无子而十分着急，便举家搬至西华门附近居住，只要有空闲便回家与妻妾们团圆。世宗皇帝病重时，高拱急忙将书籍等物品从宫内搬走，计划回府常住。群臣知道这件事情后议论纷纷，一位名叫胡应嘉的大臣上奏弹劾高拱，高拱因此心惊胆战。但是，世宗皇帝因为病情十分不稳定，所以没有精力处理高拱。高拱在高兴之余并没有善罢甘休，他认为，既然胡应嘉是徐阶的同乡，那么胡应嘉弹劾自己肯定是受徐阶指使，从这以后高拱便对徐阶怀恨在心。
嘉靖四十五年（1566年），世宗皇帝驾崩。张居正和徐阶受任起草遗诏，在起草遗诏的时候也没有和其他人商议。高拱认为自己是新皇帝最看重的大臣，然而张居正和徐阶起草遗诏的时候竟然没让自己参与，因此便更加憎恨徐阶。新皇帝穆宗即位后，作为元老级别的徐阶仍然位居首辅大臣之职，随后他便将自己的学生张居正推荐入内阁，高拱这个时候心里更加不平衡，所以经常以各种借口与徐阶对立。
隆庆元年（1567年），高拱以徐阶门生以及家属在城镇为非作歹为理由来打压徐阶，并且指使自己的门生齐康上奏弹劾徐阶。这个时候徐阶以退为进，自己上奏要求退休。当时朝中大部分大臣都十分拥戴徐阶，这些大臣集体上奏，要求徐阶继续留任辅政大臣一职，接着大臣们又集体上奏弹劾高拱。在三个月内，弹劾高拱的奏折竟然有三十多份，高拱知道后也是战战兢兢，连连上奏十二份奏折，请求告病回家。隆庆二年（1568年）七月，徐阶因年事已高被迫解甲归田。
徐阶走后的第二年，张居正与几位大臣一起上奏要求高拱复职。同年十二月，在家休整一年的高拱接到圣旨后，便直奔京城，任职内阁大学士兼掌吏部。高拱复职后，曾经参与弹劾他的一些大臣开始坐立不安。胡应嘉在听到高拱复职的消息后，由于惊吓过度而身亡。这时，高拱通过自己的门生广传言论，称：“华亭有旧恩，后小相失，不足为怨。”言辞中颇有大度之气。群臣听到高拱这样的表态后都暗暗地松了口气。
当时的内阁首辅大臣是一个叫李春芳的人，他清楚高拱的为人和野心，也了解高拱与穆宗皇帝特殊的关系。于是，为了避免惹上祸事，在高拱复职后，不久他便辞官了，并且把内阁首辅大臣的位置交给了高拱。高拱成为首辅大臣之后尽心尽力，在各方面的表现都非常突出。但是，高拱对曾经弹劾他的大臣并没有像他所说的那样手下留情，他回朝后的第一件事便是想办法报复徐阶。《明史·高拱传》中这样记载：“拱之再出，专与徐阶，所论皆欲以中阶，重其罪。”意思就是说高拱用各种方法设计陷害徐阶。
高拱任职内阁大臣后，开始对徐家进行报复。在隆庆五年（1571年）的七月，苏淞兵备副使蔡国熙借孙克弘一案整治徐府众人，徐家也在这次的整治中遭到了重创，徐阶的长子徐以及次子徐琨被充军，小儿子徐瑛被削籍贬为平民，而徐府的所有家产也全部充公。这时，徐阶得到弟弟徐陟去世的消息，让一向高傲的徐阶觉得生活如此难熬。于是，他不得不低头写信给高拱，希望他能给徐家留条生路。而高拱收到徐阶的信后并没有因此而手下留情，但是张居正却无法袖手旁观。徐阶是张居正人生中的恩师，并且在辞官前曾恳求张居正照顾他的几个儿子。张居正了解高拱的为人，知道他心胸狭窄，但是张居正仍然没有袖手旁观。张居正义正词严地说服了高拱，让他放过徐阶，不要再为难徐家。高拱与徐阶的多年斗争就这样落下了帷幕。
4.官场之上没有永远的朋友
张居正在国子监任职时，与高拱就比较投缘，都对严嵩十分不满。那个时候，两人经常一起评论政事，后来两人都进入裕王府做伴读，两人的关系就越来越好。一天，担任国子监祭酒的高拱突然很想去郊外踏青，但是他一向自傲，不把任何人放在眼里，因此找不到陪同自己踏青的合适人选，最后他想到了担任国子监司业的张居正。高拱比张居正大十三岁，中进士的时间也比张居正早六年。当高拱与张居正登上山顶后，两人便讨论政事。高拱对张居正说道：“我们俩都一样，胸中有丘壑，不会是久居人下之人，你说我们能为朝廷做些什么呢？”张居正毫不犹豫地说：“如果他日身肩国事，我一定鞠躬尽瘁。”高拱听后十分赞赏，并且将张居正视为知己。两人击掌为盟，一旦他日两人同入内阁为相，定会同心协力振兴明朝。
高拱进入内阁后，排挤打压李春芳，使李春芳主动辞官并将内阁大臣的职位拱手让给了高拱，张居正做了次辅。这时的高拱变得十分自傲，从来不采纳九卿们的意见，更不把张居正放在眼里。
有一天，高拱抓住时机企图惩罚徐阶的儿子，便向皇帝谎称徐阶的儿子在乡里为非作歹，目无王法，并将他打入大牢。而这时张居正动用了人脉才使徐阶的儿子免受牢狱之灾。高拱知道这件事情之后心里十分不满，他从一些下人那里得到了一些消息，认为张居正因为收了徐阶儿子的三万两白银，所以才为他开脱罪名。
高拱是一个直言快语的人，当时他与张居正还是内阁中的同盟，但是他仍然出言嘲讽张居正。在听闻这个消息后的第二天，高拱特意找到了张居正并对他说：“恭喜你啊！”张居正发现高拱的语气不对，于是他问：“何来之喜？”高拱马上就变了脸色并对张居正说：“我怎么听说你因为收了徐阶儿子的三万两银子，所以才将事情压下来了。”张居正听到这话后十分气愤，当场指天发誓称没有这回事。
高拱看到张居正的态度后说道：“我也是听别人说的，你也别太认真了。”从这件事情之后，两人之间就有所疏离，友谊也出现了裂缝。
张居正与高拱两人都具有惊鸿之才，但是在很多政事中，他们都各有主见，因此两人总是不能达成共识。多年来，他们一直在暗地里争斗，而真正使他们的矛盾显现在众人面前的事件是关于两广总督人选的问题。
那个时候，广西的一些刁民占山称王，作为两广总督的李延多次带兵剿匪，但是都没有成功，而土匪却越来越猖狂。多次的剿匪行动耗费了大量的银子。这时，张居正上奏称一定要换掉此人，应该让殷正茂担任此职。殷正茂与张居正同年中举成为进士，两人私下关系很好。然而对于张居正的提议，高拱表现出坚决反对的态度，理由是殷正茂徒有虚名。高拱称，在他任江西巡抚时，很多人揭发殷正茂的罪行，其中包括贪污受贿等行为。
因为高拱与穆宗皇帝的关系不一般，所以张居正在与高拱的较量中一直处于劣势。此时，张居正意识到自己的地位岌岌可危，需要立刻找一个同盟，这时，张居正发现了太监冯保。