突厥西南有个波斯国，多年以来，东面受到突厥侵扰，西面被大食国进犯，眼看要亡国了，国王卑路斯只得向唐朝廷求援。高宗正打算派使臣赴西域，分置州县，于是任命吏部侍郎裴行俭为主帅，调肃州刺史王方翼为副将，率领大军去讨伐西突厥。
大兵抵达突厥时，正值盛夏，酷热难当。裴行俭放出口风说要等到秋天凉爽些再进攻。西突厥可汗阿史那都支害怕唐军袭击，派人侦察消息，听说裴行俭准备等天凉再进兵，就渐渐放松了警惕。裴行俭召集当地的酋长，假意对他们道：“我生平最喜欢打猎，现在想趁着空闲出去玩一玩，你们谁愿意跟我一起去？”这些酋长历代以游猎为生，听说要打猎，都乐于跟随。裴行俭又道：“你们既然愿意和我同行，就要听我的命令。”大家齐声答应。裴行俭挑选了一万番兵，让他们在前面开路。队伍走到离阿史那都支可汗军营十多里时，裴行俭派人到军中去邀请阿史那都支。阿史那都支突然见到大唐使臣，吓了一跳，后来见来使态度很温和，又听说裴行俭只是来打猎的，带来的又都是当地的番兵，就没再防备，于是率领五百多名亲兵，去拜见裴行俭。裴行俭假装欢迎，暗中却设下了伏兵。等阿史那都支来到大营，裴行俭一声号令，伏兵四起，没费吹灰之力，就把阿史那都支和手下五百人全部拿住。阿史那都支还有一个叫遮匐的主帅在西面防守，裴行俭又亲自率领轻骑掩杀过去。遮匐猝不及防，只好束手投降。裴行俭捉住两个首领，大功告成，留下王方翼驻守安西，修筑碎叶城，自己班师回朝了。
裴行俭出使波斯时，单于府发生叛乱。高宗命单于府长史萧嗣业等人带兵出征。萧嗣业连战连胜，渐渐骄傲起来。一天夜里，雨雪交加，萧嗣业见茫茫荒漠不见一个敌兵，便放松了戒备，在营中大摆宴席。谁知，突厥兵竟然倾巢而来，杀入唐营。萧嗣业在仓促间先行逃走，余众大乱，死伤不计其数。高宗接得败报后大怒，把萧嗣业流放到了桂州，又派裴行俭为行军大总管，与丰州都督程务挺、幽州都督李文暕一道，率领三十万大兵，去平单于。
到了朔州，裴行俭对部将道：“行军作战讲究兵不厌诈，萧嗣业有勇无谋，所以失败，我们一定不要重蹈覆辙。”于是假装安排了三百辆粮车，每车选五名壮士，各持短刀强弩，蜷着身子埋伏在车里。外面用老弱残兵几百人看护着，慢慢腾腾地往前走。另外安排了精兵几千人，在险要地段埋伏下来，接应这队假粮车。单于的骑兵登高一望，看见有粮车到来，立即上前攻夺。老弱残兵一哄而散，任凭番兵将粮车运走。番兵赶着车马来到有水草的地方，喝水饮马，正要到车中取粮，不料一群壮士突然杀出，一阵乱砍，杀死番兵多人，将着又有伏兵杀出，番兵几乎全军覆没。从此粮车往来，番兵再也不敢靠近。
大军抵达单于府，裴行俭命令军队加速进军。到了黑山，泥熟匐、奉职两人领着番骑前来接战。裴行俭坚守不动，番骑前来骂阵，裴行俭下令只准守，不准攻。等敌兵泄了气，裴行俭才传令出击，他命程、李二将为左右翼，自己为中军，果断出击。大队唐兵好像天罗地网一般，罩住番军。敌将奉职中箭被捉。泥熟匐正想脱逃，裴行俭大喊道：“有谁活擒泥熟匐，赏钱万金！杀死泥熟匐，赏钱千金！无论我军与敌军一律给赏。”番兵正苦于无法脱身，突然听到这声军令，便倒戈反击，立即将泥熟匐刺死，提着他的人头来投降。裴行俭毫不失信，马上履行诺言，又用降兵作为前导，直捣敌人的老巢。阿史德温傅留守巢穴，听说泥熟匐等人全军覆没，吓得魂飞胆丧，飞似的逃进狼山去了。唐朝廷派户部尚书崔知悌前往定襄抚慰将士，并且收拾残兵败将，裴行俭率军回到长安。
开耀元年，突厥阿史德温傅迎立颉利的儿子阿史那伏念为可汗，再次进犯原、庆两州。高宗仍然派裴行俭去征讨，左武卫将军曹怀舜及幽州都督李文暕为副将。曹怀舜率领步兵开路，正碰上伏念的队伍。伏念用诈降计骗过了曹怀舜，曹怀舜没有防备，被伏念趁机袭击，大败而回。裴行俭来到陉口，得到曹怀舜兵败的消息，便按兵不动。接下来，裴行俭一边派使者与伏念议和，劝他进攻阿史德温傅，一边写信给阿史德温傅，约他抗击伏念。两人一个在行军一个在防守，没法见面，正中裴行俭的反间计。裴行俭又打探到伏念的军需留在金牙山，于是密令骑兵去截击，把他的军需全都截获，连伏念的妻子也被一同擒获。伏念惊慌失措，败到细沙。裴行俭又派副将刘敬同、程务挺等人，昼夜追赶，逼得伏念万般无奈，只好把阿史德温傅绑了，献给唐军。
高宗因为突厥扫平，加上太子李哲得了个男孩，便给他取名为重照，因为双喜临门，又改元永淳。才过一个多月，西突厥遗后阿史那车薄又率领十个部落造反，高宗想派裴行俭出征。可惜没等出发，裴行俭就重病而亡，享年六十四岁，高宗追封他为幽州都督，赐谥号献公。
裴行俭很有文才，从小擅长书法，草书、隶书都写得特别好，与禇遂良、虞世南齐名。长大后练习战术，军事才能超群，而且知人善任。当时的华阴人王勃、杨炯，范阳人卢照邻，义乌人骆宾王，都以文学著称，传扬海内。李敬玄特别器重，将他们四人分别介绍给裴行俭，裴行俭私下对李敬玄道：“用人应当先看器量见识，后看才华。王勃等人虽然有才华，却显得浮躁，不适合做官。只有杨炯比较沉稳，可以一用。”李敬玄当时还不肯信。后来王勃渡海落水，惊吓而死。卢照邻得了大病，痛不欲生，投颍水自杀。骆宾王当了徐敬业的府僚，徐敬业反叛败死后，骆宾王下落不明。只有杨炯历任盈川县令，果然都不出裴行俭所料。裴行俭手下的副将也多为名将。破阿史那都支时，曾得到一个玛瑙盘，宽二尺多，图案非常美丽。裴行俭拿给将士们看，一个头领没拿住，不慎打碎，吓得魂飞魄散，不停地叩头。裴行俭笑道：“你又不是故意打碎的，何必如此恐慌呢？”丝毫没有吝惜的意思。每到战胜回朝，所得的赏赐，全都分给部下，因此裴行俭病死后，将士们全都悲哀不已。
后来，高宗又派薛仁贵、娄师德等人扫平了西域。这个时期，大唐的东西南北四方边境全部太平，国力空前强盛。就连海外的许多国家，也大多通过海陆交通，来大唐通商传教，并派留学人员来学习大唐的文化。长安成了世界的经济文化中心，经常有各种肤色、服饰的外国使节来往。“九天阊阖开宫殿，万国衣冠拜冕旒。”这句时人所传诵的诗句，正是大唐繁荣昌盛的真实写照。
高宗常常往来于东西两都，外族使臣也随着拜见。晚年武氏专权，经常到光顺门接受四方来使的拜见，俨然一副皇帝的架势。武氏又撺掇高宗，把五岳全部封禅，又下令在嵩山南坡特别建筑奉天宫。监察御史李善感进谏道：“陛下先前封禅泰山，告知太平，求得祥瑞，已经足以与三皇五帝媲美。近年来五谷不丰，民生艰苦，如果再大兴土木，增加劳役，恐怕会让天下人失望，反为不美啊。”高宗虽然也有三分明白，但因为害怕武氏，不能自主，只好置之不理。
武氏不但喜好铺张，而且为人阴毒，独断专行。她贬徙了杞王李上金及邹王李素节，又逼死了曹王李明，整天行凶发威，弄得朝中暗无天日。杞王李上金是高宗的妃子杨氏所生，武氏容不得别人得宠，恨杨氏自然殃及她儿子，因此把他贬到澧州。李素节是萧淑妃所生，淑妃冤死后，李素节被贬为申州刺史。李素节写了一篇《忠孝论》，表明自己的心意，仓曹参军张柬之秘密转交给高宗，想让高宗保全。谁知，竟然被武氏撞见，暗中吩咐奸臣诬陷张柬之贪赃，将他贬到袁州。曹王李明是太宗的小儿子，母亲是巢刺王妃。永隆年间，曹王因为太子李贤的事被贬为零陵王，后来迁到了黔州。都督谢祐得到武氏的密令，竟然逼迫李明自杀。英王李哲的王妃赵氏，是高祖的女儿常乐公主所生，高宗对待公主非常好，这又引起武氏猜忌。于是迁怒英王妃，把她幽禁起来不给饭吃，活活饿死在宫中。
武氏生有四个儿子一个女儿，女儿被封为太平公主，唯独她能讨得母亲欢心。仪凤年间，吐蕃请公主下嫁，武氏不想让爱女远行，就拒绝了和亲。后来见公主钟情于美貌的薛绍，就将公主下嫁给了他。薛绍的母亲是太宗的女儿城阳公主，本来嫁给了杜荷，杜荷犯罪被斩，于是改嫁薛瓘。薛瓘有三个儿子，长子薛，次子薛绪，薛绍是小儿子，长得英俊潇洒，不让潘安，所以高宗特地招为女婿。公主也长得美貌绝伦，一对璧人，当然恩爱。只是武氏听说薛的妻子萧氏和薛绪的妻子成氏都不是贵族，竟然让两个人休了妻子另外再娶，并且对内侍道：“我女儿是贵人，怎么能和平民百姓的女儿做妯娌呢？”幸好有人提醒道：“萧氏是萧瑀的孙女，萧瑀也是前朝的功勋之臣呢。”武氏听了这话才算收起邪念。
高宗末年，改元弘道，又想出封嵩山，驾临奉天宫。谁知，高宗却忽然间头晕目眩，几乎不能看东西了。太医张文仲、秦鸣鹤道：“这是肝风上逆，必须赶紧用针灸才能治好。”武氏在旁边怒道：“你们两个不想活了，皇上的龙体能用针刺吗？”张、秦二人碰了个大钉子，慌忙跪下磕头。高宗道：“太医也是为治病起见，有什么罪过？我头晕得厉害，赶快给我针灸好了。”两人这才敢起身，为高宗进行针灸，一用针刺，立即奏效。高宗大喜道：“我眼睛真好了，难得有这样的妙手啊。”武氏听了，当即起身拜天道：“这都是上天的恩赐。”拜完又赐给二位太医一百匹彩缎。秦、张谢恩而出。不久高宗旧病复发，仍旧头晕目眩，又要召二位太医针灸。武氏道：“一次可以，再来就不行了，针灸治疗终究不是好办法呀。”于是请高宗回到东都。
武氏的言行是真心替高宗着想吗？非也。原来高宗此时已经年过半百，精力衰竭，武氏虽然年龄比高宗还大三四岁，却生得格外年轻，看上去还是个半老徐娘，并不像五六十岁的样子，就是枕席上也不减兴致。她因为高宗不中用，已经把他看做眼中钉，表面上是祝福高宗的病快好，背地里却在咒诅高宗快死。老天也从人愿，高宗的头晕病越来越重，等到返回东都后，竟然一病不起。高宗感觉到自己病危，于是下诏让太子李哲代理朝政，命令裴炎、刘景先、郭正一三个人辅佐太子。又过了几天，高宗病入膏肓，半夜里召来裴炎等人接受遗诏，当即一命归天。高宗享年五十六岁，在位三十四年，先后改元十四次。