为了便于蜀汉政府管理和控制这些地区，诸葛亮把原来叛乱地区的4个郡改为6个郡，并派一些当地人或熟悉当地情况的人担任郡守。郡数增加，郡区缩小，有利于防止地方势力过大、搞分裂割据，这也是诸葛亮加强蜀汉中央集权所采取的有力措施。
为了改变南中地区的落后面貌，发展南中地区的农业生产，诸葛亮还派内地人到那里推广先进的农业生产技术。那里的少数民族本来采用刀耕火种的落后耕作方法，但他们很快就学会了牛耕，并学会了织锦和其他手工技艺。诸葛亮还注意在这一地区兴修水利，灌溉农田，扩大耕地面积。这样一来，那些原来居住在深山密林中，过着原始狩猎生活的少数民族，也逐渐迁居到平地，建立村落，从事农桑生产。
南中地区开发之后，给蜀汉政权带来了很大的好处。当地生产的金、银等矿物，以及耕牛、战马等，都源源不绝地运到蜀中，增强了蜀汉的经济力量。此外，诸葛亮还从当地少数民族中选取一批强壮男子，编成军队，连同他们的家属一万多户，迁到蜀中，以补充蜀汉兵源的不足。这支军队骁勇善战，号称“飞军”，成为蜀军中的精锐力量。
诸葛亮对少数民族实行的“和抚”政策和措施，对加强祖国西南地区的统一，促进西南各族间的友好往来和社会经济的进步，起了积极作用。他在开发西南地区方面的功绩，是应该充分给予肯定的。正因为如此，千百年来南中各族人民对诸葛亮寄予深切的怀念，从南中地区流传至今的许多生动的有关诸葛亮的故事中，就可看出这一点。
五出祁山鞠躬尽瘁
北伐曹魏，复兴汉室，统一全国，这是诸葛亮早已在《隆中对》中提出的奋斗目标。
西南地区的叛乱已平定，蜀汉内部也比较安定，而此时（公元226年）魏文帝曹丕病死，子曹睿即位，曹魏政局发生了变化，诸葛亮认为这是北伐的一个好时机。经过一番准备，在第二年春天，诸葛亮亲率军队，北驻汉中，伺机进击曹魏。临行前，他向后主刘禅上了一篇奏章，这就是著名的《出师表》。
《出师表》中，谈到了北伐的目的，表示了自己要不辜负先帝刘备的嘱托，努力去实现这一目标。同时也建议刘禅广泛听取群臣的意见，采纳忠益之言，不要偏听偏信；要赏罚公平，使宫廷内外执法如一。同时，诸葛亮在表中还推荐了许多贤能的大臣，要刘禅遇事多同这些人商量，然后施行。《出师表》集中地反映了诸葛亮的政治思想和主张，倾注了他对蜀汉政权的忠心和期望。写得挚切诚恳，感人肺腑，是后世流传久远的名篇。
蜀汉建兴六年（公元228年）春，诸葛亮率军北伐。在出兵之前，他在南郑召开了一次军事会议，商定了进兵之策。为了迷惑曹军，诸葛亮采取声东击西的办法，他命赵云、邓芝带领一支人马，进驻箕谷（今陕西省褒城县北），扬言要从斜谷道去攻打郿县（今陕西省眉县北），其实这是一支疑兵。而诸葛亮则亲自带领主力向西北去攻打祁山（今甘肃省西河县西北）。
魏明帝曹睿上了诸葛亮的当。在他得知蜀军进攻后，急令大将军曹真调动关右诸军屯守郿县，堵截赵云、邓芝之军。这样一来，魏国的关中兵马大部分被诸葛亮的偏军牵制在东边了。诸葛亮的主力军兵强将勇，锐气很盛，顺利进入祁山。魏军没有防备，非常恐慌，原来属于魏国统治的南安、天水、安定三郡相继投降，诸葛亮还在冀城收降了魏将姜维。蜀军军威大振，而魏国朝野则为之恐惧，形势对蜀军非常有利。
这一下，魏明帝坐不住了，他亲自到长安坐镇，命右将军张郃率领五万人马，抵御诸葛亮的主力部队。
诸葛亮派参军马谡为先锋，带领军队，进驻街亭（今甘肃省秦安县东北）迎击魏军。马谡自幼善读兵书，谈起军事道理来也头头是道，在南征叛乱时，他曾为诸葛亮出过很好的建议，深得诸葛亮的器重。但他缺乏实际作战经验，又自以为是，既不遵照诸葛亮的部署，又不听从副将王平的劝告，把军营盘扎在山上，结果被张郃围困，切断水源，蜀军大乱，被杀得大败，街亭为魏军所夺。
诸葛亮错用马谡，失街亭，不仅仅使他感到终生遗憾，而且留给了后世一个很值得借鉴的历史故事。
街亭之失，牵动全局。不久，曹真在东面又发起进攻，打败赵云、邓芝。前线失利，诸葛亮被迫退回汉中，所得到的南安、天水、安定三郡又归附魏国。诸葛亮第一次北伐就这样失败了。回到汉中，诸葛亮严责马谡，下令把他处死。诸葛亮和马谡交谊深，但马谡不斩又不能严明军法，因而马谡被处死之后，诸葛亮流着眼泪亲自为他祭奠，这就是后代所说的“诸葛亮挥泪斩马谡”。
顺便提一下，在小说与戏剧中，有“空城计”的故事。说的是诸葛亮在失去街亭之后，沉着冷静，坐守空城，弹琴吓退了司马懿的兵马。其实这是一个虚构的故事，目的是为了突出诸葛亮的智谋。司马懿当时驻军宛城，根本不可能与诸葛亮接战。
诸葛亮按军法处死马谡，就上书后主刘禅，请求给自己降职处分。第一次北伐的失败，并没有动摇诸葛亮北伐的决心，他加紧训练军队，申明纪律，等待再次北伐的机会。
这年冬天，诸葛亮深知魏将曹真在石亭（今安徽省潜山县东北）被吴军打败，关中虚弱。于是他又趁此时机领兵数万，杀出散关（今陕西省宝鸡市西南），包围陈仓（今陕西省宝鸡市东）。此次北伐，遭到了魏国守将郝昭的坚决抵抗，加上陈仓城墙坚厚，蜀军围攻了20多天，未能攻下。诸葛亮眼见蜀军粮食将要吃完，又探听得魏国救兵将至，无计可施，只得主动撤兵。蜀军撤退时，魏将王双出兵追击，诸葛亮用伏兵把他杀死。
蜀汉建兴七年（公元231年）春天二月，诸葛亮再次出兵祁山，发动了第四次北伐。此时魏军西线统帅曹真病危，魏明帝把东线的司马懿调来西线对付诸葛亮的进攻。老奸巨猾的司马懿知道蜀军远来，粮食接济不便，而诸葛亮急于决战求胜的特点，采取了凭险据守、按兵不动的策略。诸葛亮见没有交战的机会，就用退兵的办法引诱敌人。司马懿只是远远跟着，并不靠近和蜀军交锋。每到一处，总是登山挖沟，安营扎寨，待蜀军来攻，又老是不肯出战。魏军将领们都讥笑司马懿，说：“司马公畏蜀如虎，真不怕天下人笑话吗？”司马懿在众将一再请求下，不得不领兵出击。诸葛亮派大将魏廷、高翔、吴班等领兵迎击，魏军大败，损失了许多军械、辎重。
正在两军相持，形势对蜀军有利的时候，不料负责供应军粮的李平督运不力，蜀军粮食发生问题。李平又假传后主刘禅的命令，让诸葛亮退兵。诸葛亮以为出了什么大事，只好撤兵退回。司马懿派大将张郃追击，进至木门谷（今甘肃天水县西南），被埋伏在此地的蜀军万箭齐发射死。
经过三年准备的时间，到了蜀汉建兴十二年（公元234年）春天，诸葛亮第五次出兵代魏。四月，蜀军到达渭水南岸的五丈原（今陕西省岐山南），扎下营寨。司马懿率领魏军渡过渭水，背水构筑营垒阻挡，与蜀军遥遥相对。诸葛亮此次出兵，还派了使者去东吴，约孙权东、西配合，共击魏军。殊不料吴军很快被魏军打败而退兵。
司马懿此次领兵拒敌，用的还是原来的策略：坚守不出。因为他知道蜀军粮草运输不易，时间一拖延，蜀军必定粮尽自退。诸葛亮也深知粮草问题的重要。为了解决这一运输问题，他设计创制了木牛和流马，用来运输粮草。同时，他还在渭水南岸“分兵屯田，为久驻之基”，让一部分军队从事农业生产，作长期同魏军作战的准备。