胡适既受国民政府委派为驻美大使之命，故于1938年9月28日离开英国赴美上任。启程之前曾对报界记者表态说：“吾从未担任官职，吾珍视吾之独立思想，因吾为人过去素知公开批评政府。但时代已改变，已无反对政府之余地，一切中国人应联合起来。”胡适这时的思想已完全转到抗日战线上来了。过去是不在其位，不谋其政，而今却要与政府保持一致，为“改变了的时代”抗日而作出贡献。10月5日到达华盛顿时，受到华侨团体热烈欢迎。次日即到大使馆视事。7日拜会美国务卿赫尔；因国书未到，故延至10月27日才向美国总统罗斯福递交国书。当时，罗对胡印象极好，赞扬说：“胡大使名遍世界，今出任中国驻美大使，必能更进一步促进中美之谅解，美国对于中国亦随时准备与之合作。”这说明罗斯福对胡适担任驻美大使是表示欢迎的。之后，胡适在任内遇重要事时，常直接找罗斯福交涉，罗待之也甚好。那时，罗身为美国总统，工作繁忙，一般使节是很难见到的，可是胡适却例外，不仅能见到，而且有时还出席一些宴会，比邻而坐亲切交谈。这种待遇为胡适开展工作提供了很大的方便。据当时一位美国官员说，“近代各同派驻美国大使得到美国朝野之敬重的大概只有英国Lord Bryce可以和胡适博士媲美。”可见胡适在驻美大使任内是得到美国各方面的信任和支持的。
胡适到任后，国内所面临的形势是：日本侵略军步步进逼；武汉、广州在敌军攻击之下不久相继失守；抗日战争进入困难时期。于是国民党内部出现了一股与敌人议和的反动逆流。针对这个危局，胡适向蒋介石提出“和比战难”及“苦撑待变”的谏言。他在一份电文里分析说：中日战争没有欧洲那种可以调解的条件，比如“调停人需要有充分的毅力与坚定的决心，使强者受到制裁，侵略国能承许遵守其与弱国间所调停之结果”，因此和比战难。再者就目前形势而言，“美国不愿我溃败，故愿经济援助。就我国现况言，惟有等待时势演变”。这封电报表达了他主张坚决抗日的思想，同时也主张积极争取外援。所以他上任后，与国内政府方面派来的陈光甫密切配合，从事借款工作。陈是上海商业储蓄银行总经理，此来系以国民政府财政部高等顾问身份来活动借款的。他们合作得很好，但由于美国政府已订立了“中立法”案，因此他们的工作进展很困难。
那时，美国上下都有厌战情绪，而且国会已通过“中立法”使美国不可能参加战争。该法大意是：无论在哪个地区发生战争，美国总统可以宣布哪个区域为冲突区。在那个区域里面美国政府不许美国国民去，也不许美国船只进去。这是当时美国政府采取的一种不愿卷入战争的“超然”政策。因有这个法案限制。所以中国驻美大使过去曾多次提出借款要求，结果都未能实现。胡、陈接手后，从各方面努力绕过美国中立法规，以商业借款形式，采取以物易物的办法，并争取到了罗斯福的同情与支持，于是与美方达成一项2500万美元的桐油贷款。10月25日武汉失守，当晚美国宣布了这项协议，这对敌人来说无疑是个打击，而对中国的抗日战争是个支持和鼓舞。蒋介石贺电说：“借款成功，全国兴奋。从此抗战精神必益坚强，民族前途实利赖之。”可见这笔贷款当时在国内产生了积极的影响，另方面也说明胡、陈的努力已取得良好效果。31日胡适为此事感到兴奋，送给陈光甫一张照片，并题诗一首作为纪念：
“偶有几茎白发，
心情微近中年，
做了过河卒子，
只能拼命向前。”
这首诗，后来在1947年南京政府召开国民代表大会时，胡适又把它题赠给香港来的陈孝威，陈回香港后登在《天文台》上，于是才广为流传开来。然而，由于时间地点条件的变迁，诗中的情调也不大一样了。这时它反映了胡适决心跟国民党政府走到底的愿望，与前者抗战爱国迥然有别。当初，罗常培在其所著的《蜀道难》一书中，称赞这首诗对他有很大的启迪。在书中他回忆1942年7月他与梅贻琦、郑天挺由昆明到四川，在乐山参观武汉大学时见了王星拱、朱光潜等人头发白了很有感触，他说：“我只看见别人年纪大了，反省自己也是华发生颠，年逾不惑了，其实这不足虑，最可怕的是‘不学便老而衰’。只要我们发愤努力，现在正是终身事业的发轫，有几根白发又有什么关系？哪里值得感伤？”接着他引胡适上述这首诗，并自勉道：“这是我们一班中年人应该矜式的。”可见这首诗在抗战时期，在教育界曾产生过一些积极的影响。
同年12月4日，胡适应邀在纽约律师俱乐部演讲，题为《北美独立与中国抗日战争》。在演说中，他拿历史上美国独立战争与今日中国抗日战争相比较，说明美国之所以能从英国统治下独立出来，在相当程度上是因为得到了法国的支持，而中国今日之抗战同样也需要美国等友邦的支持。这种国际间的相互援助很重要，他分析说，目前抗战所遇到的困难就像当年华盛顿所领导的革命军在福崎山谷遇到的困难一样。那时华盛顿率领的败军，在福崎山谷饥寒交迫。在严冬之季，士兵缺少衣服鞋袜，大多生病，又缺医药，眼看着许多伤兵冻死在雪地上。在这万分困苦的情形下，英国提出议和。但华盛顿等将领们并没有被困难压倒，坚持战斗，结果在法国以财政及军事的大力援助下，随着欧洲局势的变化，终于战胜了侵略者，赢得了独立战争的胜利。中国目前的抗战与当年美国在独立战争中所遇到的困难很相似。因此，结论是：“中国抵抗侵略者战争的最后胜利也一定要依靠两件事：第一，中国必须继续作战；第二，在这一段漫长的时间中，国际情势转变对中国有利，对敌人不利的时候一定会到来的。”胡适的这篇讲演，对美国来说是希望他们不要忘记历史，反对侵略，互相支援是非常必要的；对国内政府来说一句话，就是要“苦撑待变”，以求抗日战争的最后胜利。他的这一讲演，借古讽今，可谓用心良苦。此文后来国内各报均有译载，影响面比较大。然而，不幸的是胡适讲演完后，当晚就得病了。当时还不知道是什么病，他正在使馆法律顾问雷格曼家中消夜，忽然从沙发上站起来说身边感觉剧痛，而脸上直流汗。一位朋友递给他一杯白兰地酒，他喝了以后觉得好一些。后来送到医院才知道是得了心脏病。医生要他住院治疗。他没有遵从医生的意见，因为第二天他还要到纽约中国文化协会去演讲《日本对中国的战争》；待演讲的任务完成后他才住进医院卧床治疗。后来医生告诉雷格曼说：“给他那杯白兰地酒，也许救了胡适的命。”说明这种酒能解心脏病之危，因此后来胡适出门时，车上常带一小瓶白兰地以防不虞之灾。
胡适这次住院一共77天，但仍然坚持着工作。由使馆秘书游建文在纽约当联络员。他每天到医院来报告使馆工作，听取胡适指示，然后以电话或是电报和华盛顿的大使馆联络办理。可见他是个闲不住的人。住院后不久，即12月17日是他47岁的生日，这天他作了一首《自寿小诗》，是这样写的：
卖药游方廿二年，
人间浪说小神仙，
于今回向人间去，
洗净蓬莱再上天。
在这首诗里，胡适将过去的学术工作比作以“卖药游方”来宣传治国之道。而今被形势所迫走上政治舞台，为抵抗日本帝国主义的侵略而远离家乡到国外来工作，表明是国民应尽的义务。最后一句，作者希望有朝一日把践踏我“蓬莱”国土的日寇赶出后再回到学校去从事那自由的学术工作。胡适运用对比手法来抒发自己的爱国热情，并坚定认为最后胜利是属中国人民的。从这首诗里，我们可看到胡适当时对抗日战争最后必胜是充满信心的。
此外，远在国内昆明西南联合大学的同事们，这天也给胡适寄去了一封贺信，信中说道：“适之兄、师：今天是北大40周年纪念，同时欣逢你47岁良辰。在滇的同人们都愿你发挥无碍的辩才，申展折冲樽俎的身手，做一番旋乾转坤的伟业，寿国寿民兼以自寿！……最后我们希望你在转移国运之后功成身退，同我们一起再回咱们老家去，在那50整寿的那一天，咱们再重开‘寿酒米粮库’的华筵，重尝徽州一品锅的美味，想来你盼望的比我们还切罢？谨以为祝。”这封信从笔迹看是郑天挺写的，签名者有蒋梦麟、汤用彤、钱穆、赵乃抟、郑天挺、罗常培、杨振声、魏建功、容肇祖等19人。信中反映了当时国内学术界对胡适的殷切希望。若联系胡适的自寿诗来看，在打回老家去这一点上，他们是不约而同地道出了一个共同的心声：打倒日本帝国主义，最后胜利必属于中国人民。
然而，不幸的事发生了，就在胡适作诗自寿生日之第二天，国民政府行政院院长汪精卫在重庆秘密逃走，后来到了香港。这时胡适得到上述消息，并知汪精卫在广州失守后越发消极，曾发表与敌议和的谬论，故于29日在病床上给汪一个电报反对议和，他说：“此时国际形势果好转，我方更宜苦撑，万不可放弃18个月之牺牲。适6年中不主战公所深知，今日反对和议是为国家百年设想，乞公垂听。”胡适想劝阻他，不料此电发出当天他已在香港发出叛国投敌的“艳”（29）电了。胡适对此深感失望。
胡适住院期间，不仅要操劳外交事务，有时还要处理一些家信。那时，江冬秀从报上看到胡适得病的消息后，心中非常着急，于是写信劝胡适早下台为好。她说：今天报上说你因身体不适进某医院疗养，我看了吓我一大跳，盼望你不是大病。接着她向胡适说：“我劝你早日下台罢，免受他们这一班没有信用的加你的罪，何苦呢。”江是个心直口快的人，心里不能存放事，有话就说，而且说到做到，于是她在没有征求胡适的同意的情况下，就托张慰慈打电报给在重庆的翁文灏，请他向国民党当局请求，准胡适辞去大使职务。翁知其个性，没有向上反映，回电安慰她说：“在此国势危急之时，适之使美任务极关重要，恐不易遽易生手。弟当即电劝选贤协助，设法节劳就是”。江看过来电后，心中还是闷闷不乐，又写信给胡适要他趁这个机会把大使辞了。在信里她先向胡适表示歉意，说道：“我有一件事对不起你，我托张慰慈去电托翁文灏先生请转上去准你离职。他回电一定劝我，他即设法选贤协助。你看了一定要怪我瞎来。不过我想想你这个机会不辞，日后上不来、下不来，怎样好罢？”胡适这时已经出院，知道江冬秀很为他担忧，很快回信安慰她说：“出院以来，医生检查结果甚满意，一切请放心。关于大使职务此刻不能提出辞职”。之后在另一封信里，又开导她说：“我是为国家的事来的，吃点苦不要紧。我屡次对你说过：‘留得青山在，不怕没柴烧’，国家是青山，青山倒了，我们的子子孙孙都得做奴隶。”可见胡适做大使不是求升官发财与贪图安逸，而把它视为抗日救国时期国民应尽的义务。正因为他有这种认识，平时爱惜时间努力工作，睡眠时间也较少，因此当他病愈出院时，医生提醒他要他注意休息，并警告说：“胡先生，你的生命是透支了的！”胡适不听劝告却很风趣答道：“是的，我的生命是透支了的。现在我已病好出院了，我把透支的部分都偿消清了；如果银行还允许透支的话，我还是要透支的。”医生摇摇头，表示对他没有办法。