保罗在罗马的工作得蒙赐福而使许多人悔改，并使众信徒大得勉励与鼓舞，但这时却有乌云密布，不仅威胁着他个人的安全，也势将影响教会的兴盛。在他到达罗马的时候；他就被交给御营的统领，这人正直公道，保罗因他的宽待得以比较自由地进行传福音的工作。但在他被囚未满两年之前，这人由另一个军官替换了，使徒就不能希望从接替的人得到特别的优待。
犹太人这时在致力反对保罗的事上空前地活跃，而且他们找到了一个得力的帮凶，就是尼禄所娶为第二个妻子的荒淫妇人，这个妇人是由异教改信犹太教的，她尽力协助他们遂行谋害这位基督教捍卫者的毒计。
保罗极少希望能从他所上告的该撒手中得到公正的待遇。尼禄较比他以前的任何统治者在道德方面更加卑鄙，在品格方面更加轻浮，同时也可能更加凶恶残忍。国家的集权实在不可能交托一个较比更为暴虐的统治者了。他在位的第一年，就将皇位的合法继承人——他自己的异母兄弟毒死了。从此尼禄变本加厉，无恶不作，直至谋杀自己的生母，后来又杀害自己的妻子。没有什么暴行是他所不敢犯，没有什么卑鄙的事是他所不屑作的。他在每一个高尚的人心里，只有引起憎恶和鄙视的分。
在他的宫殿之中所进行的罪恶，其详情实在过于卑劣可怕，不堪形容。他那荒淫无耻的邪行，甚至连许多被迫与他同流合污的人也感到厌恶。他们经常提心跺胆，不知道他下一次要提出什么穷凶极恶的计谋。尼禄虽然如此的罪大恶极，但仍未动摇他的臣民对他的忠诚；他依然被认为是当时整个文明世界的绝对统治者。非但如此，他居然接受了神的尊荣，竟被人当作神明来敬拜。
因此，保罗在这样的一个审判者面前被判罪乃是确定的。但这位使徒地认为只要他一直效忠上帝，他就没有什么可惧怕的了。那过去作他保障者的主，这时仍能护卫他脱离犹太人的仇恨和该撒的权势。
在保罗受审的时候，那控告他的罪状没有获得证实，而且和一般预料相反的，尼禄竟作了一件与他性格完全不合的事，他居然主持正义，宣布被告无罪。保罗就此开释；他得以再作自由的人了。
倘若他的受审再行拖延，或者因任何理由他在下一年仍然拘留在罗马，那他无疑地就必在当时所发生的迫害中丧命了。因为在保罗被囚期间，信奉基督教的人数激增，以致引起当局的注意，并惹起了他们的忌恨。皇帝也因自己家里的人改信基督教而特别震怒，而且他随即就找到借口，竟以基督徒为他进行无情残害的对象。
约在此时，罗马城起了一次大火，结果城内房屋几乎焚毁一半。当时盛传说尼禄曾亲自下令纵火，但为避免嫌疑起见，他就假装宽大为怀，慷慨周济那些无家可归的穷苦难民。虽然如此，但众人依然将罪名放在他的身上。当时民从激愤恼怒，因此尼禄为要洗刷自己，而同时从城中清除他所惧怕所恨恶的一等人起见，他就将这罪名加在基督徒的身上。他的毒计成功了，结果成千上万的基督徒——不分男女老少——都被残酷地处死了。
保罗幸而避免了这一次可怕的迫害；因为他在被释放之后不久就离开了罗马。他勤勉地利用了这一段自由时期在各教会中努力作工。他设法在希利尼和近东地带的教会之间建立起更坚固的联合，并加强信徒的心志以谨防那正在潜入教会破坏信仰的假道理。
保罗所忍受的考验和焦虑已经损害了他的体力；同时他已年老力衰。他感觉到自己正在从事他最后的工作，因此他做工的时间既日益短促，他的努力就愈益紧张。他的热忱似乎是没有限度的。他意志坚定，行动迅速，信心刚强，竟在许多地区走遍各教会，并在自己能力范围之内想方设法坚固信徒的手，使他们可以忠心作工，多多领人归向耶稣，以便在他们所已经临到的考验时期中，仍然可以为基督作忠心的见证。