来，打得好好的，怎么就收兵了呢，可是这时常遇春已经开始反攻了，情急之下，只得退进城内。常遇春带人一直追到城下，并在城门口筑起了堡垒，进行攻城。此时的张士信在城楼上支起帐篷，刚想歇息一下，就被突然飞来的一颗炮弹击中，张士信等人被炸得粉身碎骨。这回守城军士兵们更加情绪低落了。至正二十七年（1367年)九月初八，朱元璋命徐达火速进攻平江，一举歼灭张士诚。命令刚传到，徐达立即动手对平江发起了总攻。此时，飞炮猛烈轰击，士兵们架云梯的架云梯，放箭的放箭，火攻的火攻，城内顿时一片混乱。不久便攻破了葑门，城中将士纷纷受降。张士诚见自己苦心经营的大业已经毁于一旦，万念俱灰的他逼妻自杀后，自己也准备悬梁自尽。朱元璋的大军及时赶到，俘虏了张士诚，最后又带到了朱元璋那里，等待处置。朱元璋攻灭了张士诚之后，在总结自己战胜大汉、东吴两个劲敌的经验时，说：“元末群雄逐鹿，张士诚、陈友谅是两支力量最强的势力。张士诚地方富庶，陈友谅兵力雄厚。这两点上，我都不如他们。而我依靠的却是不杀百姓，以理服众，况且诸君们同心协力，做事认真才有今天的成功。记得当初，我处在他们围困之下，有人建议我先进攻东吴。幸亏在将谋士的提醒下，才使我没有失去方向，友谅志骄，士诚器小；志骄的好惹是非，器小的胸无大志，安于守成，我果敢地决定先攻打陈友谅。鄱阳湖决战时，张士诚不出所料，果然龟缩在平江不来支援，使得陈友谅对我东西夹击的计策没有得逞。假如我要是先攻打张士诚，陈友谅必会倾巢而出，到那时我腹背受敌，两线作战，今天坐在这里喝喜酒的可就不是我了。”随着张士诚集团的破灭，朱元璋在长江以南已经没有了强大的劲敌，可是还留下一些残存的元朝势力和割据政权，如在张士诚的南面有方国珍，方国珍的南面还有个福建的陈友定，再往南是盘踞两广的何真，西南的四川是明玉珍的夏政权，而云南等地区则牢牢地控制在元朝宗室梁王把匝剌瓦尔密手中。需知星星之火，可以燎原啊，不消灭这些武装派别，怎能安心挺进中原呢？所以，朱元璋在打败张士诚之后，就分兵各路，征讨南闽等地。朱元璋首先任命中书平章汤和为征南将军、都督府佥事吴祯为副将军，进军征讨方国珍。此前，方国珍一直在元廷和朱元璋之间摇摆，时合时离，更多的是倾向于元廷，曾一度接受元廷赐予他的江浙行省左丞相等职。朱元璋的参军胡深向温州用兵时，他还向朱元璋求过和，曾答应朱元璋攻下杭州后，便献上温、台、庆三郡，愿意归降。谁知待朱元璋攻下杭州后，方国珍又变卦了，暗通扩廓帖木儿，又与陈友定联合开始与朱元璋对抗起来。朱元璋派人责令他每年贡纳23万石粮，并发出警告，叫他好自为之。但方国珍存心侥幸，认为有舟船之利，背靠大海，而朱元璋以步骑为多，能奈我何。于是，他便不再理睬朱元璋的警告，一面积极备战，一面日夜调集船只，货运珍宝。这样，就可以在战事不利的情况下，出海潜逃。朱元璋哪吃阳奉阴违这一套，他紧急下令，命参政朱亮祖从浙江婺州等地发兵向方国珍进攻。天降神兵，立即攻占台州，方国珍的弟弟方国英见势不妙，回头便跑，在奔往黄岩的路上，朱元璋大军赶到，情紧之中跳海身亡。朱亮祖再下一城，随即攻克黄岩、温州等地。汤和、吴祯的大军也不甘示弱，沿着平江一线直接南下，配合参政朱亮祖，夹击这方国珍。至此，方国珍一方已经全无斗志。同年十一月，大将汤和攻下庆元，方国珍果真乘船逃入海中。汤和大军也是乘风破浪，迎海出击，连下定海、慈溪等地。不久，朱元璋又派遣廖永忠为征南副将军，会同汤和等人继续追击方国珍。方国珍最后走投无路，只得派其子方关带降表到应天乞降。朱元璋本不想饶恕这方国珍，恨他如此反复无常，大搞两面派，但看了他的降表，言辞恳切，且会讨好人，于是大发慈悲，当即给方国珍回信，说：“我相信你这降表中所说，念你年岁已高，不想与你计较往日的恩仇。你也不必多疑，速速率众来降就是了。”方国珍将信将疑地来到应天，没想到朱元璋还真的没有治他的罪，反而为他摆酒设席，并任他为广西行省左丞相，在应天又为他修建了宽大豪华的住宅。方国珍只享受朱元璋所给的食禄，而没有去广西做丞相。几年之后，他抱病而死。
朱元璋借着元军将领的内斗，一举消灭了与他为敌的张士诚，又逼降了方国珍，江南统一在即，得此大好时机，朱元璋决定乘胜前进。收服了方国珍部之后，朱元璋进一步向南扩张，扫荡陈友定的势力。至正二十七年(1367年)十月，朱元璋任命中书平章胡廷瑞为征南将军、江西行省左丞何文辉为副将军，从江西向福建等地进军，开始攻打陈友定。几年前，自从朱元璋的疆界与陈友定的地盘接壤后，双方部将就曾发生过摩擦。朱元璋部将胡深进攻松溪地区，并且俘获陈友定守将张子玉，计克浦城等地。后来，在进攻建宁时，遇到守将阮德柔的顽强抵抗。在激战中，胡深不慎落马，被守城士兵所俘，后被陈友定所杀。朱元璋在当时正在集中兵力，消灭张士诚，所以一直没理陈友定这边。现在朱元璋正式起兵，准备老账新账跟他一块算了。为了配合胡廷瑞的战斗，年底，朱元璋又派遣部将汤和、廖永忠自庆元经海道攻福州，令李文忠由蒲城攻取建宁。三路大军分别向陈友定的老巢延平地区逼近。兵贵神速，汤和大军行动快捷，一路跃马扬鞭，占领了福州。刚到达福州的汤和马上下令，派使臣到延平劝降陈友定。可是这陈友定接到使臣的求见后，先是请来守城的诸将，摆下了丰盛的酒席，然后竟当众人的面杀了汤和所派的使臣，最后还把使臣的血倒入酒瓮，与诸将共饮。事后说道：“养兵千日，用兵一时，我乃受到大元朝廷的多年厚恩，本以无以回报。今天唯有拼死作战，才能不负我主的龙恩。谁要是在作战时，临阵退缩，可别怪我不客气。”到了至正二十八年(1368年)正月，汤和率领大军抵达延平城下，然后与廖永忠分兵两路，合围延平城。陈友定也不甘示弱，主动出城迎战，可是战局并不理想，七战七败。后来，陈友定只好闭门不出，坚守城池了。部将萧院判及刘守仁认为这样一味死守，只能是坐以待毙，纷纷提出冲出重围，可是陈友定却怀疑他们俩与敌暗通，存有异心。陈友定一气之下，执杀了萧院判，夺了刘守仁的兵权。刘守仁担心陈友定会进一步迫害自己，于是趁着夜色溜出了城外，向汤和投降了。汤和等人得知内乱，于是立即行动，开始猛攻延平。围攻到了第十天，陈友定实在是支撑不住了，一想到城破，必将成为俘虏，被朱元璋杀死。即使不被朱元璋所杀，也会因失职被元朝皇帝所杀，陈友定在无奈之下，服药自尽了。主将一死，群龙无首，陈友定手下的部将们纷纷开城投降。汤和等人进城搜索，当他们找到陈友定时，认为他已气绝身亡了，于是就把他从屋里抬了出来，谁知这时突然下起了一阵雨。这陈友定被这雨水一浇，竟然又苏醒过来。陈友定在外地的儿子一听延平城破，父亲也被朱元璋抓了去，便特地从外地赶回来，愿意同父亲一同去死。结果父子二人被双双押往应天。到了应天，朱元璋亲自审讯，朱元璋质问陈友定：“元廷不道，即将灭亡，你这样一味地执迷不悟，又是何必呢？”陈友定冷笑道：“要杀要剐，动手就是了，哪那么多废话。”朱元璋见陈友定如此不识抬举，于是说：“好，我就成全你父子二人。”结果，陈友定父子二人一同被拉出城外，斩首示众。半年之后，大将胡廷瑞相继攻下建宁、兴化、漳州、泉州等地，福建地区也成了朱元璋的管辖之地。到了洪武元年(1368年)二月，朱元璋又任命廖永忠为征南大将军、朱亮祖为副将军，从福建战场挥师进攻广东。廖永忠率军乘风破浪，顺着福州沿岸进入了广东地区。与此同时，大明赣州卫指挥使陆仲亨、副使胡通率领大军从韶州进攻德庆地区。在此之前，全州已经由湖广
行省平章杨璋、左丞周德兴、张彬占领了，现在也是配合廖永忠的大军，进攻靖江等地。广东地区，是何真的地盘，他的势力已经在此存在多年了。何真，字邦佐，广东东莞人。曾经担任过元河源务副使、淡水盐场管勾等官职。后来各地红巾军起义揭竿而起后，他还曾放弃官职，回到乡里组织“义兵”奋力抵抗东莞地区的农民起义。后来，何真逮捕了当地农民起义军的首领陈仲永，之后，何真还悬赏众人捉拿二头领王成。王成府内有个唯利是图的小人，他贪图钱财，出卖了王成，偷偷地派人把王成捆绑起来，带到了何真府上，以求重赏。何真最看不起这种为了钱而不择手段的人，他说道：“君子爱财，取之有道，像你这种小人，卖主求荣，实在是太招人恨了，来人！给我把他搁到油锅里，煮了。”何真很残忍，非但没给这个人赏钱，还把他扔进油锅里致死，以示对那些出卖主子的人提出警告。此次廖永忠率领大军前来讨伐，恰巧碰上何真派往大都的使者。使者见明军声势浩大，势不可当，于是自作主张，把何真给元廷的奉表偷偷地改成了向廖永忠请降的降书。洪武元年三月，廖永忠的大军进抵潮州地区，何真见朱元璋的大军确实是太强大了，自己的抵抗，无异于杯水车薪，于是干脆奉上印玺和版籍图册投降了廖永忠等人。后来，廖永忠又派人把何真送往了应天府，面见朱元璋。朱元璋为了显示宽容，并没有治他的罪，反而还任命他为江西行省参知政事。面对广州等地的不战而降，朱元璋大喜过望。至此，朱元璋完全荡平了江南的各股势力，把目光投向了更广阔的北方，准备实现他的最终梦想：推翻元朝的统治，统一中原。
北伐中原
朱元璋在对陈友谅和张士诚作战、平定江南的过程中，为了防止因对付元军而分散军力，先采取依附小明王的策略。小明王失败后，朱元璋又采取了灵活的对元策略。朱元璋之所以能够心安理得地对付陈友谅与张士诚，在很大的程度上得益于有小明王这面旗作为屏障。以小明王为首的宋政权正在与元军周旋，朱元璋在小明王翼护之下才能够在江南地区不断壮大实力，丰满自己的羽翼，从而把自己的兵力全部投入到与陈、张二人的争霸战之中。自至正二十年(1360年)以来，朱元璋在与陈友谅、张士诚作战的过程中并非一帆风顺，危险时时刻刻伴随着他。他的身边充满了不可预见的危险，有时连自己也不能把握战局变化。更要紧的是，与此同时，还出了一件对于自己很不利的事。在以小明王为首的宋政权中，由于刘福通对于反元的形势斗争过于乐观，导致在战斗中犯下了一系列错误。首先，刘福通没有随着起义的发展进而提出更为有效打击元军的计划；其次，刘福通也没有提出任何明确的口号。这样一来，使得刚刚见到点黎明曙光的穷苦百姓对大明政权的热情大减。刘福通在行军打仗上的确有一手，但是他对于内政、行政上的管理可以说是一窍不通。虽然由他率领的队伍攻占了很多城池，但是往往形成失而复得，得而复失的拉锯战。这样，很不利于根据地的形成与发展，生产更是没有得到保证，百姓的生活总是处在一种恐惧之中，没有一点稳定感。刘福通在没有巩固自己的根据地的情况下，就盲目地策动了三路大军进行北伐。由于这次大举北伐根本没有严密的计划，三路大军各自为战，没有做好互相的协调工作，因此导致了至正十九年(1359年)北伐的东路军失败。随着元军大破宋都城汴梁，刘福通不得不护送小明王退守安丰。反元战场也就是在此时进入了不利的局面，元军大将察罕帖木儿调集各路大军挥师北上，转而对付山东等地的红巾起义军。