至正十九年(1359年)，孛罗帖木儿奉命移师山西大同，但随即与那里的察罕帖木儿发生冲突，双方谁也不肯服谁，就这样你来我往，打了起来。时至第二年，元帝妥欢贴睦尔实在看不下去了，责令他们立即停战，并下达这样一条指令：孛罗帖木儿、察罕帖木儿两人以石岭关为界，化干戈为玉帛，握手言欢。可是没过多久，二人又打了起来。至正二十一年(1361年)，察罕帖木儿派其养子扩廓帖木儿去大都贡粮，扩廓帖木儿趁此良机与皇太子爱猷识里达腊搭上了关系，两人互通友好，相互支持。这时，驻鹿台的张良弼倒向了孛罗帖木儿这边，察罕帖木儿就联合驻凤翔的李思齐合伙进攻张良弼等人。至正二十二年(1362年)初，元顺帝不得不再次出面，诏令张良弼立即进军襄汉，命李思齐出兵四川。可是他们谁都没把皇上的政令当回事，还是相互攻击拒不理会。同年六月，察罕帖木儿在山东被起义军田丰、王士诚等人刺杀，其子扩廓帖木儿统领他的军队。朝外战事不断，朝内更是鸡飞狗跳。元顺帝与其皇后完者忽都，还有皇太子爱猷识里达腊之间的矛盾也已开始激化。至正二十三年(1363年)，右丞相搠思监与皇后密谋，企图让皇太子爱猷识里达腊提前继位。御史大夫老的沙带领一些朝官一起弹劾了搠思监。爱猷识里达腊怀恨在心，进行了报复，他用计免掉了老的沙的官职，准备将其置于死地。老的沙连夜逃到孛罗帖木儿处，向他求援。孛罗帖木儿把他收留了下来。元廷立即下令解除孛罗帖木儿的兵权，并派扩廓帖木儿对孛罗帖木儿进行讨伐。孛罗帖木儿索性派兵造反，进攻大都。大军压境，太子爱猷识里达腊逃出了大都。这时，元顺帝万般无奈，只得把搠思监治罪，恢复了孛罗帖木儿的兵权，孛罗帖木儿这才退兵。爱猷识里达腊回到大都后，又加紧部署，调集人马准备对孛罗帖木儿进行讨伐。这样一来，又逼迫孛罗帖木儿再次进攻大都，兵临城下。爱猷识里达腊落荒而逃，一直跑到太原，依附了扩廓帖木儿。在大都城里，孛罗帖木儿逼迫元顺帝册封他为左丞相，命老的沙为平章政事。但是扩廓帖木儿和李思齐联合出兵，向大都逼近。见势不妙的元顺帝立即杀了孛罗帖木儿，企图讨好扩廓帖木儿。皇太子爱猷识里达腊又回到了大都，依仗扩廓帖木儿的势力，企图逼父逊位，但扩廓帖木儿坚决反对。他认为不能干出大逆不道、违背天理的事来，不肯支持他，两人就此彻底闹翻。至正二十五年(1365年)闰十月，太子爱猷识里达腊封扩廓帖木儿为河南王，节制天下军马，趁机把他排挤出了京城。扩廓帖木儿奉命出京，以为大权在握，从此可以指挥天下的军事政权了。可是这只是一厢情愿，老将李思齐首先不服。李思齐是同察罕帖木儿一起出兵作战的，见扩廓帖木儿一个晚辈，反倒爬到自己的头上来，喝令自己，岂能忍受。当他接到扩廓帖木儿的调兵文书时，当然拒不服从。在他的带领之下，张良弼、孔兴、脱列伯等人也是联合起来，一概不听从扩廓帖木儿的调遣，他们还推举李思齐为盟主，双方在关中一带展开了较量，结果是多次争斗，各有胜负，分不出谁上谁下。至正二十七年(1367年)八月，朱元璋对张士诚的战争已是胜利在望，讨伐中原指日可待。元顺帝这时真是有些坐不住了，他恨自己与这些皇太后、皇太子及大臣武将纠缠的时间太长了，于是立即下令罢黜扩廓帖木儿的兵权，只给了他自己原先的兵部，去淮东抵制朱元璋的进攻，并令李思齐等人从凤翔出兵，拿下四川。但是，扩廓帖木儿哪能将刚刚到手的兵权再交他人之手呢？可是他的部将貂高、关保却不听他的命令，倒向了朝廷的一边。于是，扩廓帖木儿又开始与自己的人马较量了起来。
面对元朝的几员战将扩廓帖木儿、孛罗帖木儿和李思齐、张良弼等人的派系之争，朱元璋准备再进一步，果断决定进军北伐。可以说北伐中原的决策是在平定福建、进军两广的过程中做出的。随着江南等地区的平定，北伐中原只是个时间问题。可是，进攻中原此事非同小可，它意味着将与元朝政府正面作战，朱元璋深知胜者为王，败者为寇。面对这场直接关系到能否推翻元朝统治，赢得天下最高权力的决战，一向用兵持重、谨慎的朱元璋此时更加慎重了。至正二十七年(1367年)九月底，为了能打赢这场战争，为了能有十足的把握，朱元璋召开诸将联席会，讨论进攻中原，成就大业的作战方略。会上，朱元璋首先明确这次北伐的意义，他说：“诸位爱卿，已经看到了南方地区近已平定，但中原的百姓仍旧生活在水深火热之中，所以我们不能就此止步，企图自守。我们应当果断进攻中原，推翻元朝的残暴统治，救人民于水火，夺取最后的胜利，统一天下。”然后，便与众人商讨进攻中原的作战方案。朱元璋首先向身边的谋士刘基征求意见，刘基说道：“明王政权现在已是地域广阔，百姓日众，实力甚是强大，席卷天下已经不在话下，我认为现在应该长驱直入，直接开赴中原与元军作战了。”此时，朱元璋摇了摇头说道：“刘爱卿，怎么忘了曾经劝我的话了呢？记得那时刘爱卿劝我，头脑要时刻保持冷静，持重行事，土不可以待广，人不可以恃众，凡事都应慎重行事，必须在战略上重视敌人。”刘基低头不语，这时部将常遇春说：“我认为我们应该擒贼先擒王，只要把那元顺帝捉住了，就什么都好办了，所以我认为，我们应该集中兵力，直捣元都。”朱元璋又是摇摇头。他认为这样的冒险有些大了，俗话说“饿死的骆驼比马大”，再怎么说元朝的势力也并不比我小啊。所以朱元璋并没有采纳他的主张。最后，朱元璋综合大家的意见，道出了自己对进攻中原的想法：“虽然现在我们取得了不小的成绩，但是我们千万不能有麻痹的思想，更不能轻视元军的军事实力。直攻元朝大都的危险性是非常大的，试想元朝的都城已经经营了上百年的时间，战备防御工事肯定已经很坚固了。如果我们贸然深入，在都城下面长时间地消耗我们的战斗力，必将会使我们成为疲惫之师，再说由于补给线过长，万一敌人切断了我们的后路，我们岂不是反而被元军包围起来了吗？粮草一旦断绝，士兵必然会斗志全无，这样无疑给了元朝政府喘息的机会，到那时元朝援兵就会从四面八方赶来，我们岂不是到那里白白送死吗？”为了夺取这次战争的胜利，朱元璋可以说是绞尽了脑汁，冥思苦想。一方面是大都的坚固，另一方面是自己的实力有限，怎么才能回避敌人的长处，而尽量发挥出自己的优势呢？大堂之上，谁都没有拿出一个切实可行的办法，纷纷你看着我，我看着你，谁也不知该如何是好。这时，朱元璋突然又开口说：“攻取中原的办法有了，我们应当采取侧面包抄的办法，将元军困在中原，叫他们无计可施。元大都为这次进攻的重点，因为那是元顺帝的栖身之地。我们何不先剪去他身边的枝叶，再对付这个老根呢？”众人仍疑惑不解地看着朱元璋。这时，朱元璋走到了一张巨大的地图前，一边指着地图，一边说道：“我们应该先取山东，撤其屏蔽；然后再挥师河南，断其羽翼；拔潼关而据守，据其户槛，将天下形势纳入我掌控之中，最后再进军元都，这样不仅万无一失，而且在攻下大都后，我们还可以乘胜追击，举兵西进，不久云中、九原还有关陇都会进我囊中了。这样，岂不是更好吗？”刘基这时又开始说话了：“看来，主公早已是胸有成竹了。”朱元璋说：“我也是听了大家的发言之后，才得此结论的。纵观天下历史，不知有多少次战争因主将考虑不周，用兵不当而导致最终失败的。所以我们讨论这次北伐并非只是走走形式。我也是受到大家的启发才产生这个稳扎稳打，步步为营的想法的，我的战争方针是我军前方与后方必须紧密地联结在一起，不能对敌人抱任何的幻想，必须把人员和粮饷的补给完完全全地控制在自己的手里，这样才能获得主动权，这样才能进可攻，退可守。集中兵力打击敌人的分散之旅，而后再消灭其主力。”
刘基道：“主公所言极是，如此一来我们必然会稳操胜券。”“稳操胜券不敢说，最起码能立于不败之地吧。”这时朱元璋和部下们一同笑道。看来，经过多年的战争实践，朱元璋已经成为一个既能细心大胆做事，又能统领全局的高明军事专家了。一次一次的战争，使得朱元璋的军事指挥能力不仅得到了充分的锻炼，而且还运用得越来越得心应手了。正因如此，他才能在很快地时间内制定出一个行之有效的作战指导方针，并且还能有理有据地分析论证，使文武群臣佩服得五体投地，一致同意了这个方针。至正二十七年(1367年)十月，朱元璋在命令胡廷瑞进攻福建的同时，北伐战事正式拉开。朱元璋命徐达为征虏大将军，命骁勇善战的常遇春为副将军，率兵25万，由淮水入黄河，浩浩荡荡分师北伐。朱元璋对于这两人的分工还是经过一番论证的。他认为徐达用兵持重，从不打无准备之仗，能做到军纪严明，戒骄戒躁，攻必克，战必胜，且得民心，所以任命他为征虏大将军再合适不过了。而部将常遇春勇往直前，即使面前有再多的敌人，他也敢于冲锋陷阵。只是担心他过于好斗而中敌人埋伏，所以把他任命为副将军。出征前朱元璋还特别向众将告诫：“各位将士，一路珍重的话，我也不多说了，只因大敌当前，行军作战，当以常遇春、冯胜(冯国胜现已改名为冯胜)二人分为左右翼，将精锐进击。右丞薛显、参将傅友德勇冠诸军，各领一军，独当一面。大将军徐达专主中原，责任是帷幄运筹，决胜千里。”朱元璋虽然曾经多次向众位将军再三强调过军律军纪的问题，但他还是不放心，出征这一天，他登上应天城北七里山设坛祭告神，向诸将们告诫：“此次北伐乃是奉上天的旨意，是为中原百姓平息祸乱的，重要的是平定中原，推翻元朝统治，解除民痛，安定民生。所以你们此次出师只能打仗，不可扰民。”朱元璋不愧为一名成熟的封建政治家、军事家。朱元璋能以爱民惜民为己任，说明他深知既然要坐江山，得天下，就不能像陈友谅、张士诚那样一味地以财色为重。保护老百姓的利益，保障生产力不会因战争遭受伤害，不仅深得人心，对日后的经济恢复与发展也大有好处。北伐进军的第一站山东。至正二十七年(1367年)十月，徐达、常遇春率领大军抵达淮安，准备与张兴会师。十一月，徐达下令开始进兵下邳、沂州，结果元朝沂州城破，守将王宣、王信父子统统被杀。在攻占沂州后，徐达命令一部分将士扼守黄河要地，以阻断山东元兵的增援部队。然后又派出一行人马由徐州沿大运河沿岸直攻东平、济宁，自己则亲率主力攻进益都，益都守将元宣抚使普颜不花最终抵挡不住明军的猛烈进攻，中箭身亡了。徐达顺势又拿下了临淄、昌乐等六州县。等到次年二月，大将常遇春已经攻下了东昌，到了三月末，整个山东地区基本都已归入了朱元璋的囊中了。山东的平定可以说还是比较顺利的。刚刚安排好山东地区的收尾工作，徐达和常遇春又按照原计划向河南方向进军了。为了能尽快地把粮食送到部队手中，朱元璋命汤和从福建北返明州建造海船，以便从海上为北伐军再提供一条后勤补给线。同时，派康茂才率兵北上，支援徐达等人。此外，为了牵制和分散元军，策应徐达西取河南等地，朱元璋还命令征戍将军邓愈率领襄阳、安陆等地的驻军攻取南阳以北的各个州郡。接下来的战斗就更是顺利了。各将领一路过关斩将，势如破竹，元军部队纷纷弃城投降。
洪武元年(1368年)三月，徐达率师自郓城乘船向黄河上游西进，直接逼近汴梁东北的陈桥地区，逼迫元军守将左君弼不得不率部投降。四月，徐达率兵进占河南府，又连克汝州、陈州、嵩州、钧州等诸州。与此同时，在战场的另一方，冯胜带兵攻略潼关地区，元军守将最后也是放弃陕州城，临阵逃跑了。潼关元将李思齐、张良弼相继放弃潼关，逃入关中，以求自保。潼关陷落后，华州的元军深感恐惧，纷纷落荒而逃。到了四月底，整个潼关以东的河南诸郡基本上都已平定。至此，朱元璋的北伐军已经完成了他所说“撤其屏蔽”、“断其羽翼”、“据其户槛”的作战任务了。此时，朱元璋的大军已经对元大都形成了三面包围之势，夺取元大都简直易如反掌。五月底，朱元璋亲自从应天动身来到汴梁指挥战斗，部署进攻大都的作战方案，而且特别告谕各位将领：“中原百姓，久为群雄所苦，死亡流离遍于道路。前代革命之际，兵革相加，肆意屠戮。违天虐民，朕实不忍，你们要引以为戒。克城之日，不要掳掠，不要焚荡，不要妄杀。要做到市不易肆，民安其业。对元朝的宗室，要妥善安置，加以保护，以实现朕伐罪救民的志愿。有不听命者，罚无赦。”洪武元年(1368年)闰七月，徐达、常遇春利用元军的内讧之机，趁机挥师渡河，在临清与诸将们会师，马步舟师齐沿运河北上，攻克了德州地区。徐达派人赶制了一座浮桥以便快速过河到达河西，再次击败元军的抵抗。七月下旬，势不可当的徐达大军攻克了通州。此时的元顺帝就像一只丧家犬似的，惶惶不可终日。七月二十八日夜里，元顺帝就带着自己的后妃和太子从建德门经居庸关逃往上都去了。洪武元年(1368年)八月二日，徐达等人成功攻占了元大都。到齐化门后，将士们填壕登城而入，生擒元留守准王帖木尔不花等人。至此，元大都已经被攻破，元朝的统治被朱元璋推翻了。