朱元璋受到郭子兴的格外重用以后，随即离开濠州，向东南发展，夺取定远、滁州。目的是想抛弃濠州这个沉重的包袱，摆脱濠帅赵均用、孙德崖等人的束缚和困扰，开辟真正属于郭子兴部队的独立的根据地。朱元璋在拥有一定数量和素质的部队之后开始向滁州进军。他之所以这样做，也是迫不得已的事情。在濠州的义军队伍当中，由于彭、赵、孙、俞、鲁、潘这几位起义军将领没有大志，由于起义军的军纪败坏，导致驻地百姓对于红巾军不再拥护爱戴。在起义军的队伍中还有一些暴徒似的败类，由于没有妻室，就在城里、城外到处抢劫，肆意淫虐，老百姓对他们的意见极大，结果是“一颗耗子屎，坏了一锅汤”，把红巾军的脸面全都给丢尽了。红巾军在与元朝作战的同时，没有努力使自己的后防更加巩固，而是采用竭泽而渔的办法——他们未能正确处理好与地主的关系，常常是打上门去，把地主家的财产、田地等哄抢一空，这些汉族地主们逃亡在外，有一些人被逼得站到元朝的立场上与红巾军作战。朱元璋认为，这样的将领和士兵所组成的军队，是很难有所发展的，所以他要独辟蹊径，另谋发展。至正十四年(1354年)六月，朱元璋决定按照既定的目标开始第一步：向东南方向出击，攻打滁州，即今安徽滁县。在向滁州进军的途中，定远名士李善长求见。李善长的投靠对于朱元璋的一生产生了非常重要的影响。得到了李善长的帮助之后，朱元璋精神大振，率军向滁州进发。朱元璋不仅有足智多谋、目光远大的知识分子的佐助，而且军中也有能打善拼的战将。其中有一名叫花云的将领，率几名轻骑兵担任前锋，在行进时与滁州方面的几千名元军巡兵遭遇，花云以长矛迎敌保护朱元璋，朱元璋则在他的护卫下率兵冲向敌阵。敌兵见花云英勇超常，惊恐万状，连连后撤。这一撤引起连锁反应，使滁州守敌斗志全无，朱元璋的大队人马趁机冲杀，一举破城，滁州周围的驻军也相继投降。在朱元璋攻打滁州胜利的同时，赵均用等人却遭到了元军的包围。1354年，元丞相脱脱派兵围攻六合，赵均用、孙德崖等人遭到了元军的包围，力不抵敌，无奈之中求援于郭子兴。赵均用、孙德崖派出与朱元璋相熟的使者先去游说朱元璋。朱元璋认为从大局着眼应当予以支援，但郭子兴为人气度狭小，因受过赵均用、孙德崖等人的欺侮，一听便予以回绝，拒不同情使者的哀求。朱元璋此时又以共同利益为由，向他陈明六合与滁州唇齿相依的利害关系，说明六合失守后，滁州也会随之陷入元军重围，形势恐难预料。从保卫滁州的角度上来看，理应派兵出击。就这样，朱元璋据理力争，好说歹说地才算使郭子兴从心理上转过了这个“弯”。于是，郭子兴和朱元璋二人着手支援六合。在增援六合的战斗中，耿再成固守瓦梁垒。元军急攻瓦梁垒前后不下四五次，每次都是在阵地快要被攻陷的时候，忽又撤退，这样便使义军有了一个喘息和修复被破坏的工事的机会。耿再成推断元军之所以这样，是因为他们不了解义军内部的虚实，怕中了义军的埋伏。朱元璋看到元军的这种表现后，立即转换策略，以智取代替硬拼，决定自行退出瓦梁垒，导演一幕空城计。由于义军人数较少，朱元璋先是以妇女、牛群扰乱元军视线，使元朝军队穷于应付。而后让妇女和牛群向滁州撤退，辎重、妇女在前，留精兵断后，以防备元军的追击，趁元军疑惧不前、按兵不动之际，撤军回滁州。
当义军撤退至滁州外围时，元军才意识到上了朱元璋的大当，于是，在十一月初发兵攻打滁州。耿再成率兵迎击，佯败而退，将元军引入义军伏击圈，滁州红巾军随即四面出击。元军中了朱元璋的埋伏，猝不及防，损失惨重。朱元璋终于达到了增援六合义军的目的。这一仗打出了威风，使得郭子兴脸上增光，扬眉吐气，心里着实觉得荣耀。随后，为了阻止强大的元兵反攻报复，朱元璋与元将议和。他以郭子兴的名义退还所获的元兵战马，备物资犒劳元兵，并解释道：滁州城居守的都是些良民，良民结聚为兵，完全是为着自保自卫，以前听说元兵要攻取滁州，大杀无辜，故冒死反抗，实出于不得已。今元兵的大敌在高邮(指张士诚)，将军不并力攻高邮，反来屠杀良民，这样做合适吗？元将听了朱元璋的一席话后，感到很有道理，随即宣布撤军。随着战争形势的好转，朱元璋向郭子兴建议主动出击，扩充势力。朱元璋献计说：“几万人固守滁州小城，决非长久之计。此去西南百里之外有一座和州城，位于长江北岸，进可攻，退可守，应该早日图之。”和州地处江北平原，是当时的农业生产重地和粮仓所在，且南临长江，是长江下游渡江的必经之地，历史上常为兵家所必争。由于和州地位特殊，因此，元兵对和州的防守十分坚固。郭子兴担心和州城坚，不易攻取。朱元璋制定出一套智取的方案：先由将领精选出勇士3000人，穿青衣，伪装成庐州路元兵护送使者至和州城慰问城内元军将士，趁机混入城内，另一支1万人的义军，则仍穿红衣服，紧跟3000青衣军之后约10余里地。待前面3000勇士入城举火，后面万余人便迅速赶上，内外夹攻，一举夺取和州。计划制定以后，伪装好的3000青衣军由张天佑率领，另一路万人的红衣军，则由耿再成率领，紧跟在青衣军之后前进。这不愧为一种虚虚实实、真真假假的诡道用兵之法。这一兵法的实施，虽然由于两路义军配合不够默契而出现了较大的曲折，但最后仍然取得了胜利，占据了和州，和州守将元平章也先帖木儿弃城逃窜。义军进占和州后，郭子兴正式任命朱元璋为和州总兵官。朱元璋攻下和州后立即采取紧急措施，稳定局势，加强防守，以准备对付元兵的反攻。朱元璋刚进驻和州，还尚未建城，元兵便很快进行了一次反扑，被义军打退了。随后，元兵不断调集兵马，号称“十万”，与朱元璋进行了长期的争夺战。而此时在和州城里的义兵们老弱病残全加起来才仅有区区1万人，元军以十倍于义军的绝对优势兵力对他们进行了一次又一次的反攻。朱元璋与诸将领同心同德，运用各种战略战术，有时声东击西，有时虚晃一枪，虚虚实实，实实虚虚，搞得元军是不知所措。就这样与元兵反复争夺，持续周旋，时间长达3个月之久。时间一长，元军感到夺取和州已是无望，才稍稍退去。但和州城中乏粮，元军遣兵分屯高望、新塘和青山、鸡笼山，切断粮道，妄图以此封锁住义军的后勤补给线，饿死和州义军。朱元璋亲自率兵打通粮道，李善长又在朱元璋出战的时候督兵打退了元兵的进攻，这样才使郭子兴占领和州后的局势基本上稳定下来。这样一来，朱元璋就有了一块更加坚固的根据地。至正十五年(1355年)，和州保卫战取得了胜利，但也劳师动众，亟待修整。就在这个节骨眼上，驻守在濠州的孙德崖部队遇到了极大的困难，由于不得民心，又不曾经营，使得部队发生空前的粮荒。因为缺粮，孙德崖带领几万人马来到和州城外，前来讨口饭吃。他让队伍分驻在和州郊外的农家，自己带一些亲兵请求入城，说是暂时住几个月就走。和州城中大战刚停，也是人困马乏，粮食不足。朱元璋很是为难，因为他知道郭子兴与孙德崖不和，而且孙德崖又带着几万人马在城外陈兵，留他们下来，怕请神容易送神难；如果拒绝，又怕孙德崖狗急跳墙；同时，元军正隔江虎视，如果与孙德崖火并起来，元军便会有机可乘。
朱元璋权衡再三，最终答应了孙德崖的请求，为城外的军队送去了粮食。这件事被一些与朱元璋不和的人传给了郭子兴，这些人诬告朱元璋投靠孙德崖，说朱元璋与孙德崖一起把酒言欢。郭子兴本来就疑心很重，听了之后火冒三丈，当即便带着一小队人马赶向和州，要向朱元璋“督军”问罪，要找孙德崖算账。朱元璋料到依郭子兴的脾气，肯定会连夜赶来，于是吩咐手下人：“主公白天不来，晚上必到，不管什么时候，一定要及时禀报，我要亲自去迎接。”郭子兴果然是晚上赶到和州，但守城的人因和朱元璋有矛盾，并没有遵从朱元璋的吩咐，而是故意先让郭子兴进城，在馆舍安排好之后才派人去报告朱元璋。朱元璋听说郭子兴已经进城，知道中了暗算。当下，朱元璋急忙赶往郭子兴的住处。一进门，就跪在地上，不敢吭声。郭子兴满脸怒气，故意不理睬他。过了好长时间，才突然问道：“你可知罪？”朱元璋压低声音说。“我就是有罪，家里的事迟早好说，外面的事要紧，得赶快拿个主意。”郭子兴忙问是什么事，朱元璋站起来，上前附在他耳朵边上说：“孙德崖在此地，他的人马比我们多。上次主公蒙难，我们闯进他家救驾，杀了他的祖父，丢了他的脸。现在听说主公到了。一旦动手报复怎么办？我主要是从大局考虑，想当初孙德崖把你留在濠州，并没有伤害你，最后还把你放了回来。现在他有难，大家又都是红巾军，不留下实在说不过去，而且将在外，如果什么事儿都向你去报告，将会误事的，我这么做，也是想化解你与孙德崖之间的矛盾。”郭子兴一听这话，才知道朱元璋并没有与孙德崖结成一伙，就消除了对朱元璋的怀疑，气也消了，脸色稍稍好了些。他命令朱元璋回去做好防范工作。朱元璋虽然已经预料到郭子兴会乘夜前来，却没有预料到守城的将官与自己的关系，可以说是一大失误。因为这城门一职，非同小可，不是亲信怎么能够放心呢？但是朱元璋却也有自己的苦衷，他本来就是郭子兴任命的将领，还是得听命于郭子兴，那些将领们本来就是郭子兴的人，如果朱元璋一上来就把这些人撤换，无疑会对起义军内部的团结造成影响。虽然这是一个失误，但是也不能不说是朱元璋在审时度势之下的一种妥协。孙德崖的耳目向孙德崖报告了郭子兴到和州的消息，孙德崖以前扣押过郭子兴，担心郭子兴前来报复。孙德崖非常不安，暗自核算：我虽然人多势众，但这里毕竟是人家的地盘，真的动起手来，恐怕占不了便宜，三十六计走为上。于是第二天天刚亮，孙德崖就派人向朱元璋告辞，说：“你家岳翁来了，我们不便住在这里，准备把队伍带到其他地方去。”朱元璋试探着问：“大帅为什么急着要走，何不多住些日子？”孙德崖解释说：“你家岳翁很难共事，我还是早一点离开的好。”朱元璋说：“大帅执意要走，我也不便强留。只是两军共处一城。一支军队忽然有大的行动恐怕容易引起误会，弄不好就会出现摩擦，是否让部队先走，大帅殿后，万一出事，也好出面处理。”孙德崖同意了。孙德崖的队伍开始从城里撤出，朱元璋带了几名随从亲自出城为他的部队送行。不料刚走了十几里，朱元璋突然接到报告，说城里两军打了起来，死伤了不少人。朱元璋一听脸色大变，忙叫随从耿炳文、吴祯牵过马来，往回急赶。孙德崖的部将见朱元璋跑了，在后面紧紧追赶。朱元璋没跑出多远，就被孙军拦住了去路。孙军揪住朱元璋的马缰绳，质问他为什么在城里纵人行凶，杀自家弟兄。朱元璋有口难辩，趁人不备勒马就跑。逃了一阵，被追兵赶上，中枪落马。孙德崖的弟弟正要举刀砍杀，孙军中一个姓张的人与朱元璋熟悉，忙上前挡住，说：“孙大帅还在城里，我们杀了他，孙大帅也活不成，不如先派人进城看看再说。”孙德崖的弟弟派人去打探，知道孙德崖正被锁着脖子与郭子兴喝酒。郭子兴听说朱元璋被俘，慌了手脚，急忙派徐达等几个人前去与孙德崖的弟弟交涉，让其放了朱元璋，来交换孙德崖。双方都不肯先放人。最后还是那位姓张的给出了个主意，把徐达留在城外做抵押，换回朱元璋。朱元璋回城后放孙德崖，孙德崖出了城，再放徐达。朱元璋这才脱险回到城中。