在珊瑚海的西北岸有个莫尔兹比港。它是澳大利亚设在巴布亚半岛的空军和海军基地。日军认为，占领这个港口可保护腊包尔以及新几内亚的己方军事要地，也可为下一步进攻新喀里多尼亚、斐济群岛、萨摩亚群岛的作战提供侧翼保障。
因此，1942年1月日军占领腊包尔后。其大本营就给联合舰队发出指令：尽快夺取莫尔兹比港。山本联合舰队司令长官将此任务交给南洋部队。南洋部队指挥官并上成美海军中将本想4月进攻莫尔兹比港，但因其海上部队3月10日在莱城与萨拉莫阿遭到很大损失，则将进攻日期推迟到5月上旬，把这项计划称为“MO作战”。
日军参加这次行动的海上兵力，分编为登陆部队和机动部队。登陆部队以第6、第18战队及第6驱逐舰战队等组成，由第6战队司令官工藤存知海军少将指挥。机动部队以第5战队、第5航空战队等组成，由第5战队司令官高木武雄海军少将指挥。上述两支部队计有航空母舰3艘、巡洋舰9艘、驱逐舰12艘、水上飞机母舰1艘、辅助炮舰3艘、扫雷艇3艘和阳运输船12艘。另外，山本司令长官还令第8潜艇战队配合这次作战。参加这次行动的岸基航空兵力为第5空袭队，登陆兵由陆军的南海支队派出。掘井部队之一部攻占萨拉莫阿后调回腊包尔集结，准备参加莫尔兹比港登陆作战。
为保障这次作战的翼侧安全，日军在进攻莫尔兹比港之前，于5月3日在图拉吉岛登陆。占领图拉吉岛的日军虽于翌日遭到美航母编队的袭击，但日军统帅部并未改变作战计划。日登陆部队中的莫尔兹比港登陆输送队于5月4日16时从腊包尔出发，次日进入所罗门海，向莫尔兹比港方向航进。
珊瑚海海战示意图登陆部队中的其他兵力，因须掩护进攻莫尔兹比港和进攻图拉吉岛的两支登陆输送队，早在4月29日就已出海。为这次作战担任支援任务的机动部队于5月1日4时从特鲁克基地起航，向东南航进；5日晚绕过所罗门群岛南端，进入珊瑚海。6日晨，日机动部队已经进至图拉吉岛以西约180海里水域。
同盟国方面认为，莫尔兹比港不仅对澳大利亚的安全是至关重要的，而且也是将来对日进行反攻的重要出发地，无论如何不能失守。美军这时已能破译日本海军的密码，日军的作战计划已被美国掌握，但要集结已够的兵力来解除日军对莫尔兹比港的威胁却比较困难。
当时在太平洋战场，美军只有5艘航空母舰。“萨拉托加”号已被日潜艇击伤，正在美国西海岸某船厂修理。“企业”号、“大黄蜂”号前去空袭日本，4月下旬才能回到珍珠港，来不及参加这次作战。可以调用的航空母舰，只有“约克城”号和“列克星敦”号。4月中旬，美太平洋舰队总司令尼米兹命令“约克城”号航母编队和“列克星敦”号航母编队开始向战场运动。4月28日，这两支编队在新赫布里底以四海域会合，指定由弗莱彻将军统一指挥。此时，美重巡洋舰“芝加哥”号从努美阿赶来，英海军少将克雷斯率“澳大利亚”号、“霍巴特，号2巡洋舰从澳大利亚赶来会合。这时，归弗莱彻统率的军舰共有航空母舰2艘、巡洋舰8艘、驱逐舰13艘、水上飞机供应舰1艘、油船2艘。
根据尼米兹的指令，弗莱彻率部于5月1日进入珊瑚海的东南水域。5月3日，弗莱彻得知日军已在图拉吉岛登陆后；便将“列克星敦”号航母编队留在原地补充燃料，亲率“约克城”号航母编队北上。4日，“约克城”号派出舰载机对图拉吉一带上行多次空袭，击沉日驱逐舰1艘及扫雪舰3艘，尔后南返，与“列克星敦”号会合。5月6日晨，弗莱彻将这两支航母编队合在一起，并以巡洋舰和驱逐组成环形警戒，称为第17特混编队。
5月6日，美第17特混编队在珊瑚海南部向西北航行，多次派出飞机搜索，直到日终也未查明日军的位置。同日9时许，日水上飞机发现在图拉吉岛西南400余海里水域，有盟军航空母舰大编队。“瑞鹤”号、“翔鹤”号航空母舰携同2艘驱逐舰立即南下，但行至距美编队约70海里时。高木司令令其转向北进。日美航母部队相互搜索了一整天，双方都未弄清敌手在海上的具体位置。
5月7日晨，日登陆部队进至路易西亚德群岛北侧，正向约马德水道航进；日机动部队在其东南、相距约400海里，正向南搜索前进。4时许，日机动部队派出12架舰载机向南至西南方向搜索，5时45分1架日机报告：“发现敌航空母舰、巡洋舰各1艘”。6时许，从“瑞鹤”号与“翔鹤”号起飞战斗机18架、轰炸机36架、鱼雷机24架，向发现目标的方向飞去。
其实，上述目标并不是美军的航母编队，而是弗莱彻留在珊瑚海南部的补给队——“尼奥肖”号油船和为其护航的“西姆斯”号驱逐舰。日突击机群飞临美补给队上空，看清不是航空母舰，则于附近海面反复搜索，仍未发现其他目标。其中的鱼雷机未进行攻击而返航，36架轰炸机对美补给队进行了攻击。“西姆斯”号被击中3颗250公斤炸弹，其中有2颗在机舱爆炸，舰体折断，数分钟后沉没。“尼奥肖”号中弹7颗，未沉没，在海上漂流4天多，由“亨利”号驱逐舰救出船员后，用鱼雷将其击沉。
7日晨，美第17特混编队的主要兵力并不在珊瑚海南部，而是正向路易西亚德群岛方向前进。
4时30分许，弗莱彻命令克雷斯将军率领巡洋舰2艘、驱逐舰3艘继续向西北搜索，以期截击经由约马德水道进攻莫尔兹比港的日军登陆部队。而弗莱彻本人率领2艘航空母舰及其他舰只北进，准备袭击日机动部队。弗莱彻根据岸上指挥部提供的情报，虽已知日军派出3艘航空母舰参加这次作战，但尚未弄清它们的具体位置。弗莱彻于4时30分派出多架飞机进行搜索。6时许，向西北搜索的一架美机报告：发现航空母舰和重巡洋舰各2艘，南纬10度10分，东经152度27分。弗莱门以为这是日军的航空战队，决定以其全力组织攻击。从“列克星敦”号和“约克城”号派出俯冲轰炸机53架、鱼雷机22架、战斗机18架飞向目标。
其实，这并不是日军的航空战队，而是其登陆部队中的部分兵力——“祥凤”号航空母舰及第6战队。美机集中攻击了“祥凤”号，并将其击沉。
此后，日登陆部队做了随时抗击美机来袭的准备，却未再次遭受袭击。因为弗莱彻认为，突击机群的首次出击已经暴露了自己的位置，必须随时做好反击敌人的准备；在未查明另2艘日航空母舰之前，突击机群暂不出动。直到这天日没，美军还未弄清日第5航空战队的动向，所以美机未再出动。
在此期间，日军也在积极搜索。尽管其侦察机一度发现过美第17特混编队，但因气象不佳，后来又失掉了接触。在腊包尔坐镇指挥的井上司令宫曾命令第5航空战队对德博伊纳岛东南之敌实施攻击，可是其突击机群这时已去攻击美补给队，数小时后才能返舰，未能如愿。
此日中午，日机动部队指挥它高木海军少将根据岸基飞机报告的敌情，推算日美航母部队正在相互接近，至16时前后可能接近到280海里，遂决定进行夜战。为此，原忠一第5航空战队司令官挑选出具有夜间着舰经验的飞行员，准备进行远距离的搜索与攻击。14时许，从“瑞鹤”号和“翔鹤”号派出27架飞机向西飞去。这群日机实际上是从美航线编队附近飞过去的，但因气象不良，天色已晚而未发现目标。美舰装有雷达，见有日机飞来，便派战斗机升空拦截。
结果，击落日机9架，美机损失3架。未被击落的日机，继续向西飞去，没有找到侦察机所报告的目标，便把鱼雷、炸弹投到海中，向东返航。这群日机在返航途中恰好从“约克城”号上空经过。这时，在该舰上空有数架飞机在盘旋，准备着舰。有的日机误以为己方航空母舰，刚要跟在美机后面着舰时，被高炮击落一架。其余日飞行员才恍然大悟。这几架日机虽在美舰上空，却因没有炸弹和鱼雷而不能攻击。日第5航空战队指挥官根据返航飞行员的报告，终于弄清了美航母部队的具体位置。日美航空母舰之间的距离，这时不过数十海里。美“列克星敦”号的雷达已经发现返航的日机在着舰之前所进行的盘旋飞行。弗莱彻由此断定，日航母舰队就在附近。这天夜里，日美两军的海上指挥官都曾考虑要派遣水面舰只前去袭击对方，可是谁也未敢贸然行事。因为强敌近在咫尺，不宣削弱自己的警戒兵力。双方都已预感到，次日天明即将发生一场决战，因而行动均较谨慎。弗莱彻首先率队向南，尔后向西规避，而日舰则直接向北退避。
对日美两军的指挥有来说，胜负将取决于次日晨能否先于对方发现目标。所以双方都在8日凌晨派出侦察机，约于6时30分双方飞机几乎同时发现了对方的航空母舰，7时刚过日美突击机群都已离舰。
美“约克城”号还出的飞机编为两群：2架战斗机掩护4架轰炸机为第1机群，4架战斗掩护9架鱼雷机为第2机群，约于8时30分，第1机群首先发现日舰，日第5航空战队正以疏开队形航进。当第1群在云层之上等待第2机群到达时，“瑞鹤”号已消失在云雨之中，只有“翔鹤”号可供攻击。6时许，轰炸机群和鱼雷机群协同攻击，但所投射的鱼雷因航速较低，距离又远，均被规避过去，仅有两颗炸弹命中“翔鹤”号。美“列克星敦”号的突击机群比“约克城”号的晚出动10余分钟，其中的一部分飞机未能找到目标，另一部分也攻击了“翔鹤”号，又击中一颗炸弹。使“翔鹤”号的飞行甲板遭到严重、破损，已不能起落飞机，丧失了作战能力。
在此期间，日机也向美舰实施了攻击。“瑞鹤”号、“翔鹤”号派出的69架飞机首先攻击了美舰“约克城”号，1颗炸弹击中其飞机甲板，但未影响战斗。
美舰由于受到攻击而竭力规避，致使两艘航空母舰之间的距离迅速拉大，其警戒舰只也随之一分为二，削弱了对空防御。这时，日鱼雷机群采用夹击战术对“列克星教”号实施攻击，有2条鱼雷击中其左舷。使锅炉舱3处进水。“列克星敦”号在全力规避鱼雷时，日轰炸机又对其进行俯冲投弹，命中炸弹两颗。这时，“列克里敦”号产生7度横倾，调整燃油后，舰体恢复了平衡。约至11时。舱内发生爆炸。但飞行甲板仍可接纳返航的飞机着舰。后来，又发生更大的爆炸，并引起大火蔓延，以至无法控制。17时许，弗莱彻派“费尔普斯”号驱逐舰以鱼雷将其击沉。美第17特混编队这时虽然还有轰炸机和鱼雷机27架、战斗机12架，但已入夜，便撤离战场。
日机动部队指挥官向指挥部报告；对方的两艘航空母舰均被击沉，己方只剩6架舰载机尚可作战。井上海军中将认为，对方的岸基航空兵尚未受到损失，没有己方力空母舰的掩护，莫尔兹比港的登陆作战难以成功，则令海上部队全部返航。决定对莫尔兹比港的进攻改期实施。尽管山本联合舰队司令长官不同意这一决定，命令井上组织部队追击敌人，但美舰艇编队已无踪影。珊瑚海海战遂告结束。
珊瑚海海战是美、日航母编队在太平洋战场上的首次交锋。它的基本特点是，双方均未使用舰炮相互对射，而是派出舰载机进行远距离的攻击。几次相互攻击的结果，日方被击沉轻型航空母舰1艘、驱逐舰1艘和扫雷舰3艘，美方被击沉大型航空母舰、驱逐舰和大型油船各1艘。
这次交战使美日两军受到的损失虽然大体相当，但对整个战局所产生的影响却大不一样。日军在太平洋上长驱直入、所向无敌的进攻势头，在珊瑚海海战中首次受到遏制，其南进战略态势发生逆转。美军的积极迎战，不仅阻止了日军进占莫尔兹比港，解除了对澳大利亚等地的威胁，更重要的是争取了组织反攻的时间，使同盟国军民增强了战胜敌人的信心。