这时天完政权内部连续发生了两次重大变故。先是倪文俊企图杀徐寿辉自立未遂，被部将陈友谅追杀（1357）。1360年夏，陈友谅挟徐寿辉沿江而下，东攻朱元璋。天完军克太平，陈友谅在采石杀徐寿辉，自己称帝，改国号为汉。次月，他又率舟师东趋应天。朱元璋用计以弱克强，命部下康茂才以陈友谅故友身份伪降陈友谅。陈友谅轻信康茂才，自以为有了内应，万元一失，结果被“老康”骗入伏击区，在龙湾大败而逃。朱元璋乘机把势力伸入江西。龙凤七年（1361），陈友谅又遣军东攻，朱元璋亲征江州（今江西九江），败之。陈友谅奔武昌。此后不到一年，江西大部被朱元璋夺得。陈友谅疆土日蹙，人心涣散，遂决意倾其国力与朱元璋一决胜负。
龙凤九年（1363）四月，陈友谅乘朱元璋救小明王于安丰，率兵号称六十万，发特制铁甲大舰数百艘，载家属百官，空国而来。汉军先围洪都（今江西南昌）。由于朱元璋事先已将城墙撤至赣江岸数十步外，汉军只得弃舟登陆进攻。洪都被围八十余日。七月，朱元璋率军20万往援。陈友谅欲以水战克敌，遂率军进入鄱阳湖，等待决战。
汉军船大人多。陈友谅联舟为阵，固以铁索。朱元璋的兵士乘小船，要仰头才能看到对方。他封锁鄱阳湖出口，切断了陈友谅的饷源，用火攻延烧敌舰。两军会战近四十天。八月间，陈友谅粮尽力竭，企图强行突破湖口防线逃入长江，受到朱部阻击。陈友谅死于流矢，汉军最终全师溃败。陈友谅子陈理逃回武昌。
龙凤九年对朱元璋极其关键。他出兵安丰，名义上是救援，实际上从此把小明王软禁起来了，但他差点为此而遗悔终生。当日群雄中论兵多地广居首位的陈友谅如果乘机顺流直下应天，朱元璋就可能丢失这个经营多年的立足基点。幸亏陈友谅不攻应天而攻洪都，又幸而洪都苦守三月而不下，这才使朱元璋反而力克强敌，一举歼灭汉政权赖以立国的主力部队。
龙凤三年攻克徽州时，当地儒生朱升曾劝朱元璋“高筑墙，广积粮，缓称王”。朱元璋为此忍耐了六年多。现在他羽翼已经丰满，不需要再韬光晦影了。龙凤十年，他自立为吴王，建百官，以李善长、徐达为右、左相国，以“皇帝（指韩林儿）圣旨、吴王令旨”颁布教令。在他之前，已有张士诚先自立为吴王。所以民间称张士诚为“东吴”，朱元璋为“西吴”。再下一步，就轮到西吴去攻灭东吴了。
至正十四年元军在高邮前线不战自溃后，张士诚立即伺机反扑，很快成为“北有淮海、南有浙西”的一方霸主。他占有的是当时中国最富庶的地区。民脂民膏，一方面被他们用来尽情享受；另一方面则用以与元廷交换高官贵爵。以江南财赋为钓饵，张士诚一再向元朝要官做，如不能逞其愿，就断漕运起兵相抗。他就是这样反反复复，叛服不常。
由于他原本就不想自得天下，因而也就不思进取。从至正十七年（1357）起，张士诚所据江阴（今属江苏）、长兴（今属浙江）等战略要害地点先后被朱元璋夺去。他的势力从此不得再向外进一步伸张。他倒好像不太在乎，趁朱元璋要先对付陈友谅，张士诚从元政府那里讨到一个“太尉”的头衔，安心做他的土皇帝。直到至正二十三年（1263），也就是朱元璋与陈友谅会战鄱阳湖的那一年，他想要封“吴王”，元廷不答后，这才重新反元，自封吴王，同时停止向大都发运漕粮。翌年，朱元璋也称吴王，并开始着手准备攻灭张士诚。
龙凤十一年（1365）八月，朱元璋以徐达、常遇春领兵20万，东攻张士诚。徐达等先取苏北、淮东诸城。次年五月，朱军略地浙西，十一月围攻平江。朱军筑长围将平江困死，架三层木塔觇视城内。并于每层置弓弩火铳，又用“襄阳炮”轰击城墙。这时候，平江已变作一座孤城。张士诚被围在里面，粮草日少，突围又不成。他的灭亡不过是时间问题。
龙凤十二年（1366）十二月，张士诚既然已成瓮中之鳖，朱元璋需要除却他最后的一块心病了。定鼎的形势越来越成熟，可是滁州的小明王、刘福通这一对君臣当如何处置？当初出援安丰前刘伯温提出的问题，现在已再也无法回避。朱元璋终于下定了决心。
于是，他派心腹廖永忠到滁州，假意具舟揖迎小明王君臣去应天。船队沿清流水而下，在进入长江口的瓜步，廖永忠下毒手将韩林儿和刘福通沉于江中。朱元璋公开宣布的消息，则是二人乘坐的船只在瓜步“遇风浪，掀舟没，刘太保（指刘福通）、小明王俱亡”。龙凤政权由于这个自然事故而自然消亡。因此朱元璋称明年（1367）为“吴元年”。这一年是丁未羊年。据说当时民间流传“但看羊儿年，便是吴家国”的谶言。假如不是后来的追加附会，那么它一定是早已安下此心的朱元璋指使人暗中散布的。洪武八年（1375），廖永忠因“越制”被杀。朱元璋叫他的十七子朱权在承旨编成的《通鉴博论》中写下“廖永忠沉韩林儿于瓜步。大明恶永忠之不义，后赐死”一句，把沉杀小明王的责任全部推到已无法自辩的廖永忠身上。
张士诚固守平江城长达11个月。吴元年（1367）九月，城破。张士诚率卒巷战，最后没有人再肯为他卖命。他放火烧死家眷，自杀未遂，被俘获，送到应天。朱元璋与他讲话，他一语不肯吐。丞相李善长来问，被他骂了一顿。朱元璋大怒，下令将他打“御仗”四十，乃死（一说命其自杀）。
削平陈友谅和张士诚以后，南方的其他割据势力都已难与朱元璋相抗。为了克定大业，北伐元政权于是提上议事的日程。
在灭亡前的最后十多年里，元政权朝政的昏暗腐败达到无以复加的程度。只是因为中国版图扩大，除了中央政府以外，任何势力都很难有效地动员起全国性的行动，所以它得以如百足之虫，死而不僵，竟然又拖过了十几年的时日。
元顺帝可以说是中国历史上典型的“半世明君半世昏”的皇帝。脱脱罢相（1354）以后，他很快便不理朝政，整天陶醉在两件事情上。一是自己设计、打造精致巧妙的“龙舟”、“宫漏”，自己画图样做宫殿模型，一尺来高，门窗楹梁，一色俱全，做好了就叫工匠按式样仿造，京师中称他“鲁班天子”。二是自从学会了权相哈麻引“西番僧”传授的“大喜乐”，就是把藏传佛教高僧“男女双修”的修炼方法（后在宗喀巴改革时被禁止）变成宣淫纵欲的游戏，与朝中10个亲信和众多打扮成“天魔”的宫女鬼混，以昼继夜，寻欢作乐。皇太子想夺位自帝；顺帝也有自己的支持者，宫廷中分裂成两个党派。两派分别勾结在北方靠“义军”起家、为争夺地盘互相攻伐不已的军阀集团。朝中的党争和朝外的军阀混战结合在一起，把元朝政治搅得乌烟瘴气。
古代风景画鉴赏吴元年（至正二十七年，1367），朱元璋在派兵扫荡南方残余割据势力和元朝守军的同时，命徐达、常遇春帅师25万北伐。朱元璋在发表的北伐檄文中称：“予本淮右布衣，因天下大乱，为众所推。率师渡江，居金陵形势之地，等长江天堑之险，今十有三年。”檄文称韩林儿为“妖人”，表明他已经同龙凤政权完全划清界限。因此想一笔勾销过去15年中他从红巾军的小兵变成龙凤政权的吴国公、吴王的那段历史。
从吴元年十月开始的北伐，基本上按朱元璋的预定部署渐次实施。主力渡淮北进，“先取山东，撤其屏蔽”。经三个多月的征战，朱军完全控制了山东局势。
到这一年年底，山东已大体平定。朱元璋决定正式称帝，他的左右，自然也早就在巴望做天朝将相了。因此，按规矩由群臣“劝进”三次之后，朱元璋于来年正月即皇帝位，改国号为明。这一年就是洪武元年（1368）。
洪武元年三月，明军由山东“旋师河南，断其羽翼”。兵马分两路征进。一路经由归德（今河南商丘）趋许州（今河南许昌），与先前派出的由襄阳东北进的偏师会合，从南面包抄汴粱。另一路由郓城（今属山东）西南行，渡黄河而至陈桥，从北面进逼汴梁。汴梁不战而降。明师西进至洛水（今洛河），在这里打败元军，洛阳降。明偏师驰克陕州（在今河南三门峡西），西扼潼关，切断关中军阀李思齐入援中原的孔道。不出两个月，河南全境略定。五月，朱元璋亲莅汴梁与诸将会商，最终确定进兵大都的具体方略。
七月，徐达领兵经卫辉（今河南汲县）、彰德（今河南安阳）、邯郸（今属河北）进至大运河中段的临清（今属山东），毕会三军，率马步舟师沿运河北上。这时，元政权刚刚从内讧厮杀中转过神来，想遣调人马阻遏徐达，为时已经太晚。明军一路所向披靡。闰七月底，师至通州（今北京通县）。元顺帝连夜逃往上都。据说他曾经写了一首蒙语诗歌哀吟大都的失守曰：
清晨登高眺望，烟霞飘渺。……
我哭也枉然，好比遗落营盘的红牛犊。
以各种技巧建立的八面白塔，
宣扬大国威仪以九室装饰的我的大都城，
宣扬四十万蒙古声威的四方四隅的大都城，
恰在宏扬佛法之际，
以我的名义而失去……
八月初，明军会集大都城外，“一鼓而克全城”。明政府改大都为北平。
洪武二年（1369），明军出喜峰口，进逼上都。六月，顺帝奔应昌（在今内蒙达里泊西），翌年患痢疾死去。子爱猷识理达腊嗣位。不久他在明师追击下退至漠北。他取杜甫《北征诗》中“周汉获再兴，宣光果明哲”之句中“宣光”二字为年号，寓意将重建元朝天下，实际上不过以此自慰、自娱而已。他的政权，史称“北元”。他死于1378年（洪武十一年）。弟脱古思帖木儿即位，不断南下与明军接战。
这时候，明军已相继击溃山西和陕西的残元势力扩廓帖木儿（察罕帖木儿子）和李齐思。在漠南，还有辽东的木华黎后人纳哈出屯兵辽河北岸，号令该地区各支元军；在他更北，则是盘踞大兴安岭东南山麓的元宗室辽王阿札失里；云南的梁王把匝刺瓦尔密和大理段氏也都奉北元正朔。明军先南后北，于洪武十五年（1382）平定云南，洪武二十年（1387）平灭纳哈出。明师乘势北进，“肃清沙漠”。脱古思帖木儿从呼伦贝尔地区西奔，明与北元之间的战争由此告一段落。二十三年（1389），辽王阿札失里以势单力薄，被迫降附明朝。漠南的元朝版图，于是全部归明朝所有。