4.如何把握二期切除的时机
二期切除（staged resection）指由于某些原因一期未行肿瘤外科切除，在进行了其他有效综合治疗后所施行的手术切除。肝癌的二期切除是肝癌外科领域的重大进展，此概念的提出应用于临床后，使许多本无希望的病例取得意想不到的疗效，甚至可与小肝癌切除相媲美。
二期切除不仅仅是使肿瘤缩小，发生量的变化，更重要的是使肿瘤发生质的变化：肿瘤包膜的形成、变厚、肿瘤细胞活力减弱甚至坏死，这些均有利于手术切除的疗效。吴孟超等报道了659例一期不能切除的肝癌中73例经综合治疗后切除，占11.1%，其5年生存率为61.5%，最长者17年；彭淑镛等报道了144例不能切除肝癌中11例获得缩小后切除，5年生存率为60.5%。
综合治疗是使肿瘤缩小的重要途径，但二期切除才是消灭肿瘤必需的。经过综合治疗的肝癌虽然体积缩小，但仅部分病人AFP可降低，病灶中仍有活性的癌细胞。因此只要肿瘤缩小，在技术上有切除的可能，同时估计余肝能耐受手术切除，即可考虑二期切除。不应过分强调肿瘤缩小的程度，以免丧失二期切除的机会。二期切除的指征为：（1）肝癌肿瘤直径缩小至原先的40%—50%以上；（2）肝功能恢复正常，全身情况能耐受手术切除；（3）综合治疗后的不良反应消失，病人体重增加；（4）各种影像学检查提示技术上有切除可能。一般认为，二期切除与初次诊疗间隔3—5个月为宜。
5.如何预防和早期发现肝癌复发、转移
肝癌的复发、转移一直是影响肝癌远期疗效的重要因素。复旦大学肝癌研究所308例肝癌根治性切除术后1、3、5年的复发率为9.2%、38.8%、54.1%，小肝癌术后5年的复发率为43.5%。关于复发的危险因素可能有：高γ 谷氨酰转肽酶（GGT），大结节肝硬化，门静脉有癌栓，肿瘤直径＞2.2cm，包膜有肿瘤浸润及伴肝内播散。
必须强调肝癌根治性切除后每2—3个月复查B超和AFP，每6个月做肺部X线检查，坚持5年以上，甚至10年以上。对术前AFP阳性的肝癌，根治性切除1—2个月内AFP应降至正常，如在随访的过程中出现AFP又逐渐上升，而又无活动性肝病的证据，应警惕复发。对可疑复发或转移的病人应及时进一步检查和密切随访。彩色多普勒、CT、肝动脉造影、碘油CT、PETCT等均有助于检出肝内早期复发灶，必要时可行肝穿刺活检。
6.复发、转移肝癌再手术后的预后疗效如何
复发性肝癌的治疗原则与原发性肝癌的原则大致相同，其再手术的适应证包括：（1）较小或局限的复发性肝癌有切除可能者；（2）对亚临床肝内复发，只要肝功能代偿、有足够的余肝，无局部或远处转移，无其他手术禁忌，应力争手术切除；（3）一般肝癌多结节复发不宜手术切除，对此类患者和其他无手术指征者可采用PEI、TACE和局部物理治疗等；（4）对根治性切除后出现肺内孤立性转移灶，只要患者耐受，有切除可能者均应积极再切除，但多发转移则无手术指征；（5）对于术后腹腔内种植而能手术切除者，为防止发生肠梗阻、肠穿孔等并发症，也可考虑种植灶切除或合并肠管切除。再手术切除是目前对肝癌复发最有效的方法。Shimada等研究认为，肝癌复发后再切除与单次肝切除的生存率无明显差异，但无瘤生存期明显下降。
7.如何评价肝移植在肝癌治疗中的地位
尽管理论上肝移植是治疗肝癌合并肝硬化门脉高压的最佳选择，但肝癌肝移植的问题一直存在争议，其焦点就是肝癌是否适宜于肝移植治疗。肝癌肝移植的早期疗效不佳，使肝癌从最初作为肝移植的主要适应证，一度被认为是肝移植的相对禁忌证。免疫抑制状态下肿瘤复发可能性的增加、长期存活率低是反对肝癌肝移植的主要理由（肝癌肝移植早期5年存活率仅为20%—45%）。此外，在供肝来源较紧张的情况下，仍将有限的供肝移植给疗效不确定的肝癌患者，其合理性更加受到质疑。
并不是所有肝癌患者都适宜于肝移植治疗，肝癌肝移植的前提就是科学地选择受体，这对于保证疗效至关重要。由于缺少多中心、前瞻性的研究，目前对影响肝癌肝移植预后的因素尚未完全明确，一些研究提示肿瘤直径（＞5cm）、癌块数量（＞3个）、大血管侵犯、周围淋巴结转移、肿瘤无包膜、肿瘤分化程度低、合并有HBV 感染、肝移植技术、手术方式的选择等因素可能会影响肝癌肝移植的预后。多个移植中心的资料显示：合并肝硬化的小肝癌，在无大的血管侵犯和肝外转移的情况下接受肝移植，5年存活率在60%—70%，接近良性终末期肝病，而大肝癌疗效不佳。我国在开展肝移植的初期，由于移植技术尚不成熟，疗效不确切，加之我国是肝癌的高发地区，在小肝癌的切除治疗上有着较为丰富的经验，因而许多学者建议，除非合并严重、失代偿的肝硬化，否则暂时不宜将尚可切除的小肝癌作为肝移植的适应证，所选择的受体也大多为中、晚期肝癌，其疗效并不理想。然而近两年来，随着肝移植例数的快速增加，移植技术日趋成熟，院内死亡率明显下降，中、长期疗效有了显著提高，因此对于无血管侵犯、直径≤5cm、明确合并有肝硬化门脉高压的小肝癌应采取更为积极的态度，提倡及时进行肝移植治疗。并非只在合并肝功能完全失代偿、难以耐受肝部分切除术或其他治疗时才考虑选择肝移植治疗。
8.如何控制肝癌肝移植术后的复发
许多移植中心采用围手术期化疗以防止免疫抑制状态下肿瘤复发，这是提高肝癌肝移植远期疗效的关键，其目的在于控制等待供肝期间肿瘤生长、治疗术前微小转移灶和杀灭手术操作时可能逸出的癌细胞。化疗方案包括：术前肝动脉栓塞化疗（TACE），经皮瘤内酒精注射（PEI），术中、术后全身化疗等。常用药物有阿霉素、丝裂霉素、顺铂、5FU 等，可以采用其中一种方法或几种方法联用。由于每个移植中心的方案均有所不同，因而目前尚很难更加客观地评价每个方案的优劣。从目前的结果来看，接受术前化疗的复发率与未接受术前化疗的复发率接近，但大部分病例随访时间偏短，难以更准确地评价对长期存活率的影响。同时TACE有损伤肝动脉内膜、诱发术后肝动脉血栓形成的可能。因而PEI或射频治疗可能更适合于直径较小（≤5cm）的肝癌术前治疗，而直径较大的肝癌则给予TACE治疗。
三、建议阅读的书目和文献
1.吴孟超，主编。肝脏外科学（第二版）。上海科学技术文献出版社。2000年。
第二版《肝脏外科学》全书分四篇，详尽地阐述了肝脏外科的基础与临床，对国内外肝脏外科的进展以及新的诊断治疗措施也在其中获得充分的介绍。首先，该书在第一篇中详细介绍了肝脏外科基础研究的进展，诸如肝脏的生理和生化、肝脏的缺血和再灌注损伤以及肝脏肿瘤的基因谱研究等，均已进入了分子生物学的高度。后三篇中着重于临床相关的诊断、外科疾病及手术处理。本书在原先第一版的基础上，重点介绍了肝脏外科疾病的早期诊断和外科处理经验，同时也介绍了各种新技术、新疗法以及肝移植等外科技术的体会。全书编写上理论联系实际，在形式上图文并茂，对广大临床外科医生的工作和学习而言，无疑是一本极有参考价值的图书。
2.马曾辰，吴志全，主编。实用肝胆肿瘤外科学。上海复旦大学出版社。2001年。
该书由复旦大学附属中山医院26位在肝癌相关领域有丰富临床实践经验的专家撰写。全面讨论了肝脏和胆道系统肿瘤，特别是恶性肿瘤的影像学检查、早期发现和诊断、外科治疗、切除术式及术后综合治疗。该书有三大特点：（1）先进，结合世界最新动态，综述国内外该领域的最新进展并附以参考文献；（2）实用，作者均为具有丰富临床经验的专家，所写的主要内容都是目前正在应用的诊疗技术或临床经验；（3）易掌握，为了便于读者了解和掌握，作者花费大量的时间和精力致力于图谱的设计和制作。全书共有手术图100余幅，其中绝大部分是作者根据各自的手术经验自行设计，最后由绘图技师绘制完成的。
图文并茂、易于掌握、既实际又实用是该书的亮点。该书在反映国内外最新进展的同时，全面介绍了成熟或较成熟的临床治疗手段和技术，对于肝胆外科、普外科、消化外科、肿瘤外科等各科医师均有实际的帮助作用。
（第七节）肝门部胆管癌
一、前沿学术综述
肝门部胆管癌是指胆囊管开口以上的胆管，包括肝总管、左右肝管汇合部和左右肝管的黏膜上皮癌，占肝外胆管癌的58%—75%。
由于其主要位于左右肝管汇合处，又称为肝管汇合部癌或胆管分叉处癌；因1965年美国的Klatskin首先描述了此病，故还称为Klatiskin癌。
1.β2连环蛋白在肝门部胆管癌病因学上的意义肝门部胆管癌是一种诊断困难、预后差的疾病，其病因尚不清楚，随着分子生物学的发展，逐渐认识到基因的异常改变在胆管癌发生中起着重要作用。β2连环蛋白是胞浆内一相对分子质量为（92—95）×103的蛋白质。在正常细胞中，胞浆β2连环蛋白大部分和E2钙粘连素结合参与细胞粘附，少量游离的β2连环蛋白被糖原合成激酶23β（GSK23β）磷酸化并降解使胞浆β2连环蛋白保持在较低水平。当多种因素引起β2连环蛋白在胞浆发生累积，浓度升高时，则转位入核内与TCF/LEF结合，促进下游靶基因c2myc、cyclinD1的转录，引起细胞增殖、分化失调而导致癌的发生。研究发现，β2连环蛋白在良性胆管病变组织中的表达主要位于细胞膜侧；而在胆管癌组织中71.4%为异常表达，表现为细胞膜的表达消失而在胞浆内聚集表达。c2myc在胆管良性病变组织中均未见表达，而在胆管癌组织中的表达率明显升高，达到76.2%，且与胆管癌的分化程度有关。同时发现β2连环蛋白异常表达与c2myc 阳性表达呈显著的正相关性。β2连环蛋白在胞质中异常积聚，并随肿瘤的进展激活了c2myc，使其表达上调，引起细胞增殖和分化失调，从而与胆管癌的发生机理有关。关于癌细胞胞浆内的β2连环蛋白表达增加的原因主要认为是其降解障碍。Alman等研究发现，肿瘤细胞内β2连环蛋白表达量增加，而其mRNA水平并无明显变化。Kishida等研究认为，影响其降解因素主要为结肠腺瘤性息肉病基因蛋白的突变、β2连环蛋白的本身突变等。β2连环蛋白异常表达率与肝门部胆管癌的淋巴结转移密切相关。癌细胞膜上的β2连环蛋白向胞质中转移，可能导致E2cad/cat 复合体结构破坏和功能障碍，使防止癌细胞转移的屏障消失，从而致使癌细胞转移，这可能是肝门部胆管癌细胞转移的分子机理之一。β2连环蛋白是近年来引人注目的胞内蛋白之一，是信号传导途径的重要组成成分，在肝门部胆管癌发生、发展过程中起到一定的作用。相信进一步的研究及新的靶基因的发现对揭示胆管癌的发病机理及指导临床治疗会有重要意义。
2.肝门部胆管癌的病因
虽然胆管癌并非常见，但其发病率在近30年来有明显增多的趋向，在我国虽未见相类似的资料，但在临床上普遍印象是此类病例数亦明显增多。胆管癌的发生率似乎在不同的国家、不同地区、不同种族间有差别。引起胆管癌发病率升高的原因是多方面的，在我国，肝炎病毒感染、肠源性慢性胆道感染、原发性硬化性胆管炎、胆管结石病、中华分支睾吸虫感染、环境致癌物质等等，都可能是致病的因素，但尚缺乏广泛、深入的调查研究。胆道的中华分支睾吸虫感染，引起胆管上皮增生、不典型增生、癌变，已为熟知的事实；在泰国，麝猫睾吸虫感染是胆管癌多发的原因。丙型肝炎病毒的肝细胞以外侵犯和发生组织损害已经被临床上所认识。2000年解放军总医院陈明易、黄志强通过组织化学技术及原位RT2PCR 方法发现，在51例肝外胆管癌中，丙型肝炎病毒核心蛋白在14例（27.5%）中呈阳性，位于胆管癌细胞浆内；18例（35.4%）HCV RNA呈阳性，位于胆管癌细胞核或胞浆内，明显高于对照组（5.9%）胆管组织和人群中血清丙肝抗体阳性率（0—4.6%）的水平。
3.肝门部胆管癌术前是否要常规减黄
肝门部胆管癌手术之前是否需要常规地降低血清胆红素水平和降低到什么程度才适合手术，这虽然是个老问题，并且已经大致地达到相近的观点，但是，随着肝门部胆管癌切除术切除范围扩大化的发展，这个老问题又面临新的争议。无可否认，无梗阻性黄疸时，患者能耐受更大范围的肝切除术，如扩大的右肝或左肝切除；但是，手术前胆管引流必然带来手术时间推迟（4—6周引流才能使血清胆红素下降至20mg/L的水平和肝细胞功能恢复）；术前胆管引流还会带来更大的问题，即加重胆道感染和增加手术后感染并发症发生率。当前，肝门部胆管癌扩大半肝切除手术后死亡病例多与感染有关，而手术后感染者多与手术前放置胆道内支架引流有关。
作为代表的如美国纽约的SloanKettering癌症中心Blumgart 称，在无其他症状的黄疸患者，手术前胆管引流的价值是有争议的；在71例肝门部胆管癌切除手术患者中，手术前放支架使手术后感染性并发症发生率升高2倍，并使局部分离复杂化、增加失血量，故反对手术前常规放支架。假如需要引流，则只需引流一侧肝内胆管，因为多一根引流管时，手术后感染并发症亦增加。但是，日本的一些学者如Kawasaki、Seyama等，在肝门部胆管癌扩大切除术前，95%—100%放置胆管引流，使血清胆红素水平下降至正常，其手术死亡率为0—1.3%，R0切除手术后5年生存率提高至40%。这些事实所说明的问题是：手术前胆道引流是否必然增加手术后感染并发症和死亡率，或是手术后感染并发症只是胆道引流的处理细节上的缺陷的结果？在这里可能尚有很大的研究空间。考虑手术前胆管引流的利与弊，我们在工作中不常规进行术前减黄。
二、临床问题
1.肝门部胆管癌如何分期与分型