先知穆罕默德也不能仅仅通过冥然兀坐实现雄图大业，他的传教之路充满艰辛与磨难。突如其来的启示，赋予先知穆罕默德以劝化世人皈信真理的神圣使命，这意味着伊斯兰教的诞生。伊斯兰（al-Islam）系阿拉伯语音译，原意为“顺从”。意为信仰者应尊信安拉独一至上，主宰万物。信奉伊斯兰教者通称为“穆斯林”（Muslim），即顺从者。然而，在当时的麦加，他并无显赫的地位，人微言轻。因此，启示的传布在麦加时期经历了十分艰难的历程。最初，先知穆罕默德只是向他的家人讲述启示的内容。赫蒂彻对于他讲述的启示深信不疑，首先皈依伊斯兰教。不久，先知穆罕默德的义子栽德·哈里萨和他所抚养的堂弟阿里也加入了伊斯兰教皈依者的行列。在先知穆罕默德的家室之外，第一个皈依伊斯兰教的人是古莱西部落泰姆氏族的阿布·伯克尔。阿布·伯克尔是先知穆罕默德受命传布启示以前的挚友，两人素来过从甚密。或许由于阿布·伯克尔的影响，古莱西部落菲赫尔氏族的阿布·欧拜德、祖赫拉氏族的赛耳德·阿比·瓦嘎斯和阿卜杜勒·拉赫曼·奥夫、阿萨德氏族的祖拜尔·阿沃姆、泰姆氏族的泰勒哈·欧拜杜拉、麦赫朱姆氏族的阿尔卡姆相继皈依伊斯兰教。先知穆罕默德经常与阿布·伯克尔等人在阿尔卡姆的家中秘密聚会，史称“阿尔卡姆会”。后来的穆斯林将“阿尔卡姆会”尊称为“伊斯兰之家”。
先知穆罕默德在最初的3年中只是采取秘密的方式，在极其有限的范围内传布启示，皈依伊斯兰教者寥若晨星。大约在612年，先知穆罕默德颁布安拉的启示：“你应当公开宣布你所奉的命令，而且避开以物配主者。”新的启示标志着先知穆罕默德开始改变最初的秘密传教方式，公开以安拉的名义要求世人放弃原有的信仰和皈依伊斯兰教。此后，他曾经将哈希姆氏族的成员邀至家中，向他们讲述安拉的启示，希望哈希姆氏族率先皈依伊斯兰教。虽经几次努力，但是收效甚微。尽管如此，毕竟有一些人接受了先知穆罕默德传布的启示，加入伊斯兰教皈依者的行列。
先知穆罕默德在麦加时期传布的启示，最初的内容只是强调安拉的威严，并未提及独尊安拉和末日审判的宗教思想。其实，阿拉伯人早已把安拉视作宇宙万物的创造者，崇拜安拉的宗教概念并非先知穆罕默德首次提出。在伊斯兰教诞生前夕，麦加以及叶斯里卜和塔伊夫等地开始出现追求一神崇拜的宗教思想，哈尼夫的主张和行为已经被人们所熟知。因此，先知穆罕默德在麦加传布启示的初期，显然无需向人们解释造物者安拉的存在，文献资料也没有提及对于崇拜安拉的抵制行为。在麦加，不信伊斯兰教的古莱西人并没有指责先知的言论。但是在后来的启示中，先知穆罕默德明确指出崇拜偶像而不崇拜安拉是可恶的行为，并且说到他们的祖先因为不崇拜安拉而在地狱中遭受惩罚，于是古莱西人开始对先知穆罕默德采取敌视的态度。显然，通过攻击偶像崇拜而倡导独尊安拉的宗教思想，是许多古莱西人抵制先知穆罕默德的首要原因。
古莱西人对灵魂复活和末日审判的内容非常反感，进而抵制先知穆罕默德。在当时的麦加以至阿拉伯半岛的许多地区，尚未形成灵魂不朽和彼岸世界的宗教意识，阿拉伯人往往将人的躯体视作生命的本原，死亡意味着肉体与灵魂的同时消失。根据先知穆罕默德所传布的启示，死者的躯体在地下经过长久的腐烂而其灵魂却在未来得以复活，这种观念在大多数人看来是匪夷所思和无法接受的。因此，许多古莱西人否认和攻击先知穆罕默德关于灵魂复活和末日审判的宗教宣传。他们认为灵魂复活和末日审判的启示纯属蛊惑人心的鬼话，声称这些启示来自先知穆罕默德的幻觉。
由于先知穆罕默德并不具有高贵的出身，也没有显赫的地位，他忽然自称是安拉的使者，许多古莱西人对此不以为然。有些古莱西人认为，先知穆罕默德只是一个伪先知，他所传布的启示并不是出自安拉的语言，而是假借安拉的名义编造的谎话。在他们看来，先知穆罕默德并不具备接受启示和引领世人的资格，他只不过是一个身世贫寒而微不足道的平常人。
抵制伊斯兰教的古莱西人大都是麦加社会上层的富商巨贾和权贵人物，在当时的麦加颇为显赫的麦赫朱姆氏族和舍姆斯氏族是抵制伊斯兰教的主要社会势力，对先知穆罕默德更是冷嘲热讽，恶语相加。麦赫朱姆氏族的首领韦立德·穆吉拉、阿布·贾赫勒和舍姆斯氏族的首领阿布·苏福彦是抵制伊斯兰教的核心人物，他们处处与先知穆罕默德作对，因为先知穆罕默德传布启示的行为危及到了他们的利益。不过，古莱西人抵制伊斯兰教的方式，大都局限于比较温和的、非暴力的攻击行为。其中，言辞的攻击是抵制伊斯兰教的首要方式。古莱西人阿布·贾赫勒、阿布·苏福彦、阿慕尔·阿绥等经常嘲讽和诽谤先知穆罕默德，指责他是冒充圣贤的骗子、占卜的巫师、精灵附体的诗人、被恶魔迷惑的疯子，声称他传布的启示不过是古代神话传说的翻版，并且煽动其他人辱骂和恐吓先知穆罕默德及其追随者。
先知穆罕默德的执著为他赢得了越来越多的支持者，一些权贵不得不采用收买和利诱的方式抵制伊斯兰教。古莱西人韦立德·穆吉拉等曾经多次与先知穆罕默德私下协商，向他许诺颇为可观的财富和相应的社会地位，劝说他在传布启示的时候取消攻击偶像崇拜的内容，乞求他在独尊安拉的信条方面做出让步，均遭先知穆罕默德的拒绝。古莱西的上层人士见收买不成，不惜采取暴力攻击的手段试图迫使先知穆罕默德就范。不过，暴力大都用来迫害与古莱西部落没有血缘联系的伊斯兰教皈依者。奴隶出身的比拉勒和阿米尔曾经由于追随先知穆罕默德而备受主人的残酷折磨，哈帕尔部落成员阿布·泽尔也曾由于皈依伊斯兰教而在麦加遭到古莱西人的袭击。然而，身为古莱西部落各个氏族成员的伊斯兰教皈依者，很少受到暴力攻击的威胁。血亲复仇的传统习俗，限制着氏族之间的暴力行为。古莱西人阿布·苏福彦等曾经要求哈希姆氏族的首领阿布·塔里布将先知穆罕默德交给他们处置。阿布·塔里布尽管并不信奉伊斯兰教，但是却将保护本族成员的安全视为己任，因而拒绝了阿布·苏福彦等人的无理要求。先知穆罕默德又逃过一劫。
尽管如此，毕竟古莱西人抵制日甚一日，先知穆罕默德及其追随者在麦加孤立无援，处境相当艰难。有十多名伊斯兰教皈依者不堪忍受折磨而弃家出走，西渡红海前往埃塞俄比亚，寻求那里的基督徒的庇护。之后，陆续有更多的伊斯兰教皈依者移居埃塞俄比亚。622年先知穆罕默德迁往麦地那之后，这些逃亡的皈依者才回到他的身边。
反对伊斯兰教者自然不肯善罢甘休。616年，抵制伊斯兰教的古莱西人组成联盟，共同制裁哈希姆氏族，企图迫使以阿布·塔里布为首领的哈希姆氏族放弃对先知穆罕默德的保护。因此，他们断绝与哈希姆氏族成员之间的通婚和贸易交往。古莱西部落其他氏族对哈希姆氏族的制裁持续了3年之久。在此期间，哈希姆氏族被迫避于麦加一隅，处于极度窘困的境地。然而，哈希姆氏族顶住了制裁的压力，阿布·塔里布始终没有放弃对先知穆罕默德的保护。619年，制裁哈希姆氏族的联盟解体，抵制伊斯兰教的古莱西人策划的阴谋未能得逞。
620年，是先知穆罕默德难以忘怀的一年。在这一年内，他失去了两位最重要的亲人：他的妻子赫蒂彻撒手人寰；随后，一直保护他的伯父阿布·塔里布也不幸归西。先知穆罕默德感到更加孤独无助。哈希姆氏族的新首领阿布·拉哈布虽然是先知穆罕默德的叔父，却与抵制伊斯兰教的古莱西人交往甚密，对先知穆罕默德素怀敌意，屡屡恶语中伤穆罕默德。《古兰经》“麦加篇”曾将阿布·拉哈布称作“焰父”，诅咒他和他的妻子难逃火狱的惩罚。阿布·拉哈布拒绝保护先知穆罕默德，迫使先知穆罕默德一度出走塔伊夫，而后不得不求助于古莱西部落诺法勒氏族的暂时庇护。形势的骤变，使先知穆罕默德在麦加几乎身陷绝境，初兴的伊斯兰教面临夭折的危险。