与此同时，比培根年轻35岁的笛卡儿在法国却以不同方式提出了对立观点，他在1637年出版了《方法谈》（Discours sur La méthode）。他信奉演绎推理，其中先验推理是关键步骤，其推理过程是从一般到特殊。
对于笛卡儿来说，关键问题是人们是怎样获得知识的。例如，我怎么知道我存在？在《方法谈》中，他的结论是“我思故我在”（Cogito ergo sum）。他提出机械论宇宙的思想，认为是上帝创造了宇宙，但宇宙的运行却是根据最初确立的法则。（他差一点就提出了这样的思想：宇宙一旦投入运行，上帝就不再干预；这一思想是后来在启蒙运动时期提出的）他认为，宇宙是由两种类型的物质组成——一种是创生出来的，或叫“广延”；另一种是灵魂——能思想的存在（人类）才拥有它——这样的二元论成了笛卡儿哲学的重要部分。笛卡儿对17世纪的欧洲有巨大影响，尽管他似乎以某种方式回到了旧希腊的老路上。
但是，笛卡儿也是第一位试图用数学方法来描述宇宙总貌的人，他至少有一项重要贡献，就是发明了解析几何学，这才有可能对付那些从前未曾碰到过的复杂计算。在微积分引入数学宝库之前，这是希腊古典时期以来，在科学的定量工具方面最伟大的突破。
牛顿接受了上述两大遗产，他拿来培根、伽利略和吉尔伯特的实验主义和归纳方法，使之与笛卡儿的定量方法相结合，打造出新的、甚至更强大的方法，这就是运用数学工具表达并且构建实验结果。
笛卡儿还试图解释开普勒引入的问题，行星为什么以椭圆轨道运动？这是当时最大的奥秘。然而奇怪的是，他对此的态度与其说是数学的，不如说是描述性的。笛卡儿和亚里士多德学派一样，主张不存在真空之类的东西，是巨大的流体或以太旋涡带着行星围绕太阳旋转。他还进一步提出：尽管上帝为运动建立了基本定律，但新的恒星、太阳系和行星还是可以从运动着的旋涡，这一物理宇宙永恒的运动中形成。笛卡儿的机械论宇宙观对当时的欧洲思潮产生过强烈影响，并为后来18世纪的启蒙运动打下了基础。但是他又从他的“空谈”哲学里发展了关于以太和旋涡的思想：它们纯粹是一种描述性的理论，缺乏定量证明。
行星按椭圆轨道运行的问题吸引了17世纪最优秀学者的关注，其中包括荷兰的惠更斯（Christiaan Huygens，1629—1695），有人认为他是17世纪后半叶，仅次于牛顿的最伟大的科学家。他第一个定量估计使一个物体做旋转运动所需的力。皇家学会三个会员——胡克、雷恩和哈雷——据此考虑行星围绕太阳旋转的情况。他们提出一个公式，可以从数学上解释围绕太阳的圆形轨道：如果太阳对行星的吸引力与距离的平方成反比，行星将以圆作为轨道。换句话说，如果火星离太阳的距离是水星的两倍，则太阳对火星的吸引力是它对水星的四分之一。如果更远的行星离太阳是四倍距离，吸引力将只有十六分之一。但是仍旧没有人能够解决椭圆的奥秘。
哈雷在22岁时成为皇家学会会员，1684年在剑桥遇到了牛顿。于是他向牛顿提出椭圆轨道的问题。早在1665—1666年，牛顿在18个月的长假中，在家乡农场里就已经得到了与胡克、雷恩和哈雷相同的数学公式，即“平方反比”定律。考虑到苹果和月亮都受地球吸引力的影响，他估计，这种力应该随着与地心距离的平方关系而减少。但是当要着手进行证明时，他需要知道，相比于苹果，月球离地心有多远，但他没有正确的数据，只好止步不前了。因此他从未发表这一工作。但是现在，他有了地球半径的修改数据可供依据，再加上有了更为成熟高明的数学技巧。结果就是牛顿最伟大的著作《自然哲学之数学原理》（Philosophiae naturalis principia mathematica），简称《原理》，诞生了，他写这本书用了18个月。
但是，这一工作成为胡克和牛顿之间另一场争论的焦点，胡克指出，他在很久以前给牛顿的一封信中提出过平方反比定律。皇家学会收回了对出版这一著作的承诺，但是哈雷插手进来，提供出版所需的钱，暂时调和了胡克和牛顿之间的争执。哈雷还亲自校对排版。1687年第一版面世，共三卷，只印了2 500本。
运动三大定律
沿着哥白尼、开普勒和伽利略的脚步，牛顿在《原理》中描述了一种用数学表达的世界观。在第一册中，他考察了支配运动的定律，根据这一基本概念总结了伽利略的许多工作。
伽利略已经认识到，力改变物体的运动，如果不受力，运动中的物体就会沿着直线一直运动下去。所以一开始，在著名的牛顿第一运动定律，也叫做惯性定律中，牛顿总结了伽利略早已说过的：静止中的物体倾向于保持静止，运动中的物体倾向于以恒定的速率沿着直线不断运动。
在第二定律中牛顿提出，作用在物体上的力越大，物体的加速度就越大。但是质量越大，反抗越是加速。
最后，牛顿在他的第三定律中提到，每一个作用力都有相等的反作用力。或者说，一个物体对另一个物体施力，则第二个物体对第一个物体施同样大小而方向相反的力。发射火箭就是牛顿第三定律生效的一个好例子。火箭对喷出气流产生一股向下的推力，依据牛顿第三定律喷出气流会产生反向力。如果喷出气流的向上推力超过了火箭的重量，火箭就从发射架升起，进入大气。
牛顿第一个区分了物体的质量与重量，这两个词至今还有许多人在日常语言中互换使用，但是它们在物理学中的意义有重要的不同。物体的质量是指它对加速的反抗，或者，换一种方式来说，物体的质量就是它的惯性的多少；而物体的重量则是它和另一物体（如地球）之间引力的多少。下述例子可以说明这两个概念有什么不同，比如，宇航员的重量（宇航员的身体与地球之间的引力大小）在太空可以忽略。但是宇航员的质量（对加速的反抗），不管他是否站在地球上，都保持不变。牛顿重视语言的精确性，以及他使用数学这一普遍的语言，是对科学发展的重要贡献。科学发展到他这一时代已经足够复杂，因此比以往更需要清晰的区分。
牛顿利用《原理》第一册中的三个定律作为基础，计算地球与月亮之间的引力。他得出结论：引力正比于两个物体的质量，反比于它们中心之距离的平方。更重要的是，他认为，这一引力定律适用于整个宇宙。他还证明，他的公式能够解释所有开普勒定律。
在《原理》的第二册，牛顿讨论了笛卡儿的观点，亦即宇宙充满流体，行星和恒星的运动受旋涡支配。对宇宙的这种解释似乎回答了许多问题，因而得到了许多支持者，特别是在欧洲大陆。但是牛顿发现，当他把定量方法运用于这一理论时，它就不再有效。他用数学方法探讨流体如何运动这一问题，从而证明旋涡的运动不能“拯救现象”。实际观察到的行星运动与旋涡理论不符。由此，笛卡儿的体系终究无效。
牛顿《原理》的第三册，也就是最后一册，立足于前两册的基础上，写得非常有趣。如果他提出的定律和结论都是正确的话，牛顿认为，他就应该能够不仅解释科学家已经观察到的事实，而且还能对尚未观察到的现象作出预测。于是，他提出了一些让人极为惊奇的预测。
例如，牛顿证明地球不同部分的引力合在一起，使它形成球体。但是，由于它沿着自己的轴旋转，这一额外的力将会影响到球体的形状，从而在赤道处有所突出。已知地球的大小、质量和旋转的速率，他就预言了突出的大小。牛顿在一生中作过许多努力以验证这一预言，但由于地图制作者计算有误差，好像他是错了。但是实际上，他的预言不仅没错，而且精确到百分之一。
另一个著名的预言中，牛顿主张彗星并不像看起来那么神秘——它们也以椭圆轨道围绕太阳运行，但是相比于其他行星，它们的轨道更为扁平，也要更长，于是，它们甚至会跑到太阳系的边缘之外。
这一观点激发了哈雷的兴趣，他在1682年曾经观察过一颗以他的名字命名的彗星，并认识到它们大约每隔75—76年出现一次的模式，他猜想这是由于同一颗彗星每隔一定时间重复出现的缘故。基于这一前提和牛顿的计算，哈雷预言哈雷彗星将会在76年后，即1758年回归。当然，他投有活着看到——牛顿也没有看到。但是哈雷彗星确实回归了，正如它一如既往的表现，最近的一次是在1986年。下一次将在2061年。
牛顿用光做实验，证明太阳光经过棱镜可以分裂成为它的各种成分，或者各种颜色。许多人认为《原理》是一部空前的最伟大的科学著作。它依据两个世纪以来物理学积累的伟大成就，运用科学革命中出现的新的定量化工具，解决了支配宇宙总体规划的巨大问题。最后，牛顿还使我们的宇宙观一举突破古希腊人那种卓越却是有限的见解，从而进入更为精致以及有用的境界。牛顿并不是所有事情都对。例如，他认为应该存在“绝对运动”，后来爱因斯坦用他的相对论证明那是错的。但是牛顿的推理极其严谨并且相当深刻。他把人类对宇宙的认识向前推进了巨大的一步。
光的本性
牛顿早期的光学实验导致他思考光的本性，这是当时另一个令人着迷的问题。惠更斯和胡克都主张，光和声音一样，都以波的形式运动，牛顿却看出其中存在的某些问题（又一次与胡克唱反调）。声音可以绕过拐角被听到，但如果没有镜子帮助，人就无法绕过拐角看东西，光一般是不能绕过拐角的，除非它被表面反射。所以牛顿同意德漠克利特的想法，认为光是以一束粒子（他称之为“微粒”）的形式从光源发射出来。这一理论并不能解释所有的事实，但是牛顿战胜了当时大多数的反对意见，从而使18世纪的科学家在没有借助于波动理论的情况下取得进展。然而，19世纪的实验科学家发现用波动理论可以更好地解释他们的结果，于是他们认为牛顿在这个问题上犯了错误。但是现在的理论认为，光具有波粒二象性——这就解释了为什么要花这么多时间才能成功地确定光的本性。
牛顿在1704年出版了《光学》（Opticks）一书，总结了他对光的工作，之所以发表得这样晚，也许是他明智地要等到对手胡克去世。这次他用的是英文，而不是像《原理》那样用拉丁文。
牛顿：时代的英雄
哈雷曾经问牛顿，他为什么能够作出这么多发现？牛顿回答，关键在于他从不依赖灵感或运气来给他提供洞察力。他依赖的是全神贯注，对难住他的问题作不懈的思考，决不放松——利用每一个可能机会，从每一个角度进行探索——直到最终有了答案。
他解决问题的名声是如此之大，以至于他即便匿名提供答案，也能被人一眼认出。有一次一位瑞士科学家提出一系列问题公开竞猜，牛顿用了一天时间就解决了，并且匿名递交上去。兴奋的挑战者认为，只有牛顿，不会是别人：“我认得狮子的爪子。”有一次莱布尼兹设计了一个复杂的问题，专门为了难住牛顿，但是牛顿用了一个下午就把这道难题解决了。
牛顿常常吵架，又很小气，这确实是真的——和胡克吵架；和惠更斯吵架；和莱布尼兹吵架，为的是谁先发明了微积分（他们两人几乎同时独立完成）；和弗拉姆斯提德吵架，为了谁有权使用皇家天文学家丰富的天文观测记录。他私下里鼓励他的朋友参与争论，给他们提供“炮弹”，在一旁煽风点火，而很少自己出面进行自我辩护。牛顿的崇拜者常常不满地看到，牛顿的伟大被这些卑下的争吵所玷污，在他们看来，既然一个人已经功成名就，他就应当处处都表现得像一个超人那样。但也许正是牛顿那种自我主义，既迫使他卷入如此之多直言不讳的争论之中，又驱使他全神贯注作出如此之多的成果，以至今天的我们依然受益匪浅。无论如何，牛顿是人，不是神。仅仅这一事实就应该鼓励我们达到他那样的高度。
1689年牛顿成为国会议员，1696年成为造币厂的总监，并且制定一系列改革措施。3年后，他辞去剑桥的职务，成为造币厂总管。1703年牛顿被选为皇家学会会长，这个职务一直保留到去世。1705年，他被安妮皇后封为爵士。
牛顿爵士1727年3月20日在伦敦逝世，被当做英雄厚葬在威斯敏斯特大教堂。声名远扬的法国哲学家伏尔泰（Voltaive，1694—1778）当时正访问英国，对此他表示极大的惊奇，这里竟以大多数国家只用来对待国王的礼仪来对待一位数学家。他把对牛顿的热情带回到了法国，在情人查特勒特（Emilie du Chgtelet，1706—1749）的帮助下，传播牛顿的著作，查特勒特曾经把牛顿的《原理》译成法文。
在20世纪的爱因斯坦之前，没有人能够成功地解决牛顿物理学留下的许多问题。在牛顿《光学》重出的一个版本的前言里，爱因斯坦写道：
“对于他，自然界是一本打开的书，一本他读起来毫不费力的书。他用使经验材料变得井然有序的概念，仿佛就是从经验本身，从那些精致的实验中自动涌现出来的那样，他摆弄那些实验，就像摆弄玩具，并且还以无比的细致入微描述了这些实验。他集实验家、理论家、工匠尤其是讲解能手于一身。我们眼前的他，坚强，有信心，而又孤独：创造的乐趣和细致精密体现在每一个词句和每一幅插图之中。”
毫无疑问，牛顿爵士是有史以来最伟大的科学家之一。