巫蛊之祸，是西汉时期汉武帝晚年时的一起重大冤案。
巫蛊是当时社会上流行的一种巫术：按照自己所怨恨的人的样子做成一个木偶，埋在地下，请巫师念咒诅咒他，这样就可以让对方遭殃，自己得福。这种庸俗的迷信把戏渐渐传入皇宫，成为统治集团内部争斗的一种手段。陈皇后利用巫蛊邀宠的事情败露之后，被打入冷宫，最终郁郁而终。为了避免巫蛊的蔓延，汉武帝下令禁止，但这种风气流传甚广，根本就禁止不住。汉武帝本人对这一套也很迷信，因而巫蛊之祸不可避免，这也酿成了汉武帝晚年生活的一大悲剧。
丞相公孙贺的夫人是卫子夫皇后的姐姐卫君孺，因为这层关系，公孙贺一直官运亨通，官居丞相。因而他的儿子公孙敬声到处胡作非为，并且擅自动用了北军的军费一千九百万钱。这事被人告发后，汉武帝下令将公孙敬声逮捕入狱。公孙贺溺爱他这个宝贝儿子，想方设法要救他出来。恰好这时官府正在抓捕阳陵游侠朱安世，但一直毫无进展。公孙贺想用抓住朱安世来赎儿子的罪。由于公孙贺亲自督促严密搜捕，朱安世很快落网，他在狱中得知了自己这么快就被捉捕的原因，很不甘心，想了一个办法来报复公孙贺。第二天，朱安世在狱中给汉武帝上书，告发丞相公孙贺的儿子公孙敬声和阳石公主私通，而且还立祠命巫人在里面作法，诅咒宫廷。此外公孙敬声还在甘泉宫驰道旁埋下木偶，诅咒皇上。朱安世深知汉武帝痛恨行巫蛊之人，这样公孙贺一家必然要有灭门之灾。而且朱安世久居长安，知道女巫们经常出入王室贵戚之家，这样肯定会与巫蛊之事有联系，因而他抢先报复，要让公孙贺一家倒霉。果然，汉武帝接到朱安世的上书之后，勃然大怒，他派人查问，证明公孙贺一家与巫蛊有联系，而且朱安世上书中所列之事完全属实。公元前91年的正月，丞相公孙贺被革职押入大牢。一大批贵戚大臣也被卷入其中，阳石公主、诸邑公主还有卫青的儿子卫伉也在罪犯名单之中。这件案子在京城引起轰动，不久公孙贺父子在狱中被折磨致死，卫伉被杀，甚至汉武帝的两个亲生女儿也不得不奉诏自尽。
汉武帝晚年十分奢侈，常常大兴土木，以致国库空虚。汉武帝还喜欢任用酷吏，从来不把杀人当作一回事。而太子刘据则经常劝他与民休息，尽量减轻老百姓的负担，实行宽厚仁慈的政策。于是，汉武帝逐渐对刘据产生了不满和怨恨。除太子刘据外，汉武帝还有5个儿子。在他的几个儿子中，他最喜欢的是小儿子刘弗陵。汉武帝经常夸耀刘弗陵像自己，甚至打算废掉刘据，改立刘弗陵为太子。这也为太子刘据的悲剧埋下了伏笔。
在之前镇压巫蛊之乱中备受重用的江充，很爱揣度皇帝的心思，他见武帝如此宠幸小儿子刘弗陵，便猜想刘据迟早要被废掉，而且他觉得武帝对自己的亲生女儿都能下毒手，就更加放心大胆地干起来。恰巧汉武帝龙体欠安，于是他让巫师对汉武帝说：“皇宫里蛊气很重，如果不把那些木头人挖出来，皇上的病就好不了。”汉武帝对此深信不疑，就委派江充带着一大批人到皇宫里来搜寻木头人。他们先从跟汉武帝较疏远的后宫开始，一直搜查到卫皇后和太子刘据的住室，屋里屋外都翻遍了，也没找到一块木头。为了陷害太子刘据，江充趁别人不注意，把事先准备好的木头人拿出来，大肆宣扬说：“在太子宫里挖掘出来的木头人最多，还发现了太子书写的帛书，上面写着诅咒皇上的话。我们应该马上奏明皇上，办他的死罪。”刘据见江充故意陷害自己，立即到甘泉宫奏明皇上，希望能得到皇上的赦免。而江充害怕刘据向汉武帝揭穿自己的阴谋，赶紧派人拦住刘据，刘据被逼得走投无路，只好让一个心腹装扮成汉武帝派来的使者，把江充等人监押起来。刘据借口江充谋反，命武士将他斩首。为防不测，刘据又急忙派人通报给卫皇后，调集军队来保卫皇宫。而这时，宦官苏文等人逃了出去，报告汉武帝说太子刘据起兵造反。汉武帝信以为真，下了一道诏书，下令捉拿太子。
事已至此，刘据只好打开武库，把京城里的囚犯武装起来，抵抗前来镇压“造反”的军队。并想调集胡人军团与北军，结果胡人军团反被汉武帝调集镇压太子叛乱，北军监护使者任安受了太子的印后却闭门不出。太子还向城里的文武百官宣布：“皇上在甘泉宫养病，有奸臣起来作乱。”这样一来，弄得城里的官民也不知道究竟是谁在造反，就更加混乱起来。双方在城里混战了四五天，死伤达几万人，街上到处是尸体和血污。结果，刘据被打败，只好赶紧带着他的两个儿子逃往南门，守门官田仁放太子逃出长安，在湖县（今河南灵宝西）的一个百姓家躲了起来。不久，新安（今河南渑池东）县令李寿知道了太子的下落，就带领人马前来捉拿。刘据无处可逃，只好在门上拴了一条绳子，结果了自己。他的两个儿子和那一家的主人，也被李寿手下的张富昌等人杀死。紧接着，汉武帝派宗正刘长、执金吾刘敢前往皇宫收缴卫子夫的皇后印信。卫子夫把玺绶交出，大哭一场，最后自尽而亡。
对于参加叛乱的人，汉武帝毫不客气。他下令：凡是太子刘据的门客，出入过宫门的，一律诛杀。凡是跟从太子作战的人，尽管有些是被胁迫加入的，全家都要发配到敦煌去。这时的汉武帝怒火冲天，狂怒使他接近于丧失理性。大批和太子有牵连的人倒在了屠刀之下。诸大臣也是惊忧交加，不知道该怎么办才好。群臣不敢进谏，唯独老臣令狐茂给汉武帝上书，替太子刘据分辩。这时候各方面的调查结果也都呈送上来，汉武帝一眼就看明白了。卫皇后的住室和太子宫里根本就没埋过什么木头人，都是江充从中捣鬼，陷害太子和卫皇后。汉武帝也渐渐意识到太子刘据确实是在不得已的情况下，才铤而走险，至于谋反一事也是无从谈起。汉武帝懊丧不已，他自悔前时的冒失不察，因而无辜断送了子孙三人的性命。想到这些，汉武帝心中充满了悔恨。汉武帝又下诏杀掉江充全家，因为江充已经被太子杀掉，所以也无法拿他泄愤了。苏文也没有得到好下场，被捆绑到黄门外的横桥柱上，底下架上木柴，一把明炬点起了熊熊烈火，苏文被活活烧死。
最后，汉武帝越想越难过，就派人在湖县修建了一座宫殿，叫作“思子宫”，又造了一座高台，叫作“归来望思之台”，借以寄托他对太子刘据和两个孙子的思念。汉武帝追悔往事，决心改变统治政策，他罢逐了为他求仙药的方士，拒绝了桑弘羊等提出的在轮台屯田和继续向西扩张的建议，又颁布了著名的《轮台诏》，哀痛自责，纠正自己的过失。同时还命令赵过推行代田法，改进农具，优先发展农业。汉武帝晚年的醒悟与转变，虽然为时已晚，但给他的继承者留下了深远的影响。昭宣之所以“中兴”，不能不说与汉武帝晚年的政策转变有关。汉武帝一生业绩辉煌，晚年又能认识失误，尽力改正，是中国历史上罕见的杰出帝王。