二张得势后，经常打击不顺从自己的大臣乃至王公贵戚，武则天为之贬逐多年最受重用的魏元忠、张说和杨元禧、杨元亨兄弟，长安元年（701年）又杀了私下议论武则天委政张易之兄弟的李显长子邵王重润（懿德太子）和他的妹妹永泰公主、妹夫武承嗣子魏王武延基。官员们则利用张氏兄弟贪赃枉法和引术士占相等案件，将他们绳之以法，可是武则天一再将他们赦免。诉诸法律解决不了问题，一场政变就不可避免了。
策划政变主要人物是宰相张柬之等五人，政变成功后他们都被封王，所以历史上称这次政变为“五王政变”。另一名宰相姚崇，是重要的幕后人物。中央禁军中，右羽林卫大将军李多祚和左、右羽林卫将军杨元琰、李湛、薛思行等参与政变，五王中敬晖、桓彦范也有将军衔。政变集团还联络好太子李显、相王李旦、太平公主和武则天外家杨执一等人。
神龙元年（705年）正月，趁武则天卧病不起，张柬之等发动了政变，首先率羽林军五百余人顺利占据了宫城正北的玄武门，突入宫中，直奔武则天居住的迎仙宫，在廊下当即将张易之、张昌宗处死，而后又杀了他们的兄弟几个，他们的党羽流放外地的有房融等数十人。当时他们回答武则天，政变是张易之、张昌宗谋反，奉太子之令诛之。武则天看到李义府子李湛也参与政变，非常生气，李湛受到责备，愧无以对。政变的性质是反二张的，从根本上说，不是反武则天的，参与政变的许多人物，包括太子、太平公主、姚崇等，都和武则天有很好的关系，但是因为二张弄权，不得不铤而走险，以政变为自安计。但是既然政变已经成功，完全控制住局势，就顺便把武则天请下台。次日，他们以武则天的名义下《命皇太子监国制》。第三天，武则天被迫传位给太子李显，上尊号为则天大圣皇帝。恢复唐国号、百官、旗帜、服色、文字等皆复旧制，恢复以神都为东都，武周政权至此结束。
武则天搞酷吏政治，虽然一时维护了她的统治，但这件很不得人心的事在武则天君臣关系中留下了深深的伤痕，表面上后来融洽起来的君臣关系下面埋伏着信任危机，因此武则天的晚年政治实际上是非常孤立的。内心的空虚寂寞使她不得不在政治上求助于二张，而这样做又使她陷入更加孤立的境地，最后二张为她招来了政变。这位在半个世纪政治斗争中的长胜者，终于没有逃脱悲剧性的结局。政策在社会上必然的反馈使她自食恶果。
705年十一月，武则天死于洛阳宫城西南的上阳宫仙居殿，终年82岁。遗诏去帝号，称则天大圣皇后。有人反对武则天与唐高宗合葬乾陵，唐中宗没有理睬，亲自将灵柩护送回长安，隆重地为母亲举行了葬礼。复立庐陵王以后，武则天母子前嫌俱释，这一成功的决策安定了当时的政局，也为武则天身后赢得哀荣。
乾陵是我国唯一一座一对皇帝夫妻的合葬陵，陵前高耸着一块武则天纪念碑，这庄重的巨碑意味深长地一字未刻。有的人说是因为女皇帝的功绩盖世，无法以文字表达；有的人说是因为武则天功过是非，当时人难于结论。这座闻名于世的无字碑，千年来昂然挺立，它似乎象征着武则天对自己一生事业的信心，应该是有意留下空白，任凭世人评说吧！