南阳黄巾军张曼成起兵，自称神上使，兵众数万人，杀郡太守褚裒，声势很大。后来张曼成被后任太守秦颉杀害，黄巾军就推举赵弘为帅，黄巾军又逐渐强盛，兵众遂达十多万人，占据宛城（今湖北荆门县南）。朱俊与荆州刺史徐璆及秦颉合兵围攻赵弘，敌人从六月到八月围城，一直攻克不下；有司上奏弹劾朱俊，主张对朱加以惩治，司空张温上疏灵帝为朱俊辩解：“昔秦用白起，燕任乐毅，都经过旷年历战，才得以克敌。朱俊在讨伐颍川的黄巾军时已立有战功，引师南指，方略已定；临军易将，为兵家之大忌，应该宽限时日，责其成功”。灵帝听从张温之言而没有惩治朱俊。朱俊开始向赵弘发动进攻，并杀死了赵弘。黄巾军的将帅韩忠又重新占据宛城，以抗拒朱俊。朱俊采取声东击西的办法，一方面鸣鼓攻打城的西南角，黄巾军以全力抵抗来自西南方向敌人的进攻，使黄巾军的兵力受牵于此；一方面朱俊自己率领精锐将士潜到城的东北角，乘虚而进入宛城。韩忠率兵退入小城，被敌人层层围困，韩忠意觉不能破敌，准备投降。但朱俊却认为黄巾军投降只是迫于目前的窘势，不完全出于真心，他说：“兵固有形同而势异者。过去秦、项之际，民无定主，因而对来归附给予赏赐，对未归附者施以规劝、招降。而现在天下一统，惟有黄巾叛逆。纳降不足以劝善，讨伐却足以惩恶。如果受黄巾投降，更升逆意，使黄巾有利则战，无利则降，纵长敌寇，决非良计！”因此继续对黄巾发动紧急攻势，连战仍攻克不下。朱俊登高望城，对他的司马张超说：“贼人现在外围坚固，内营逼急，乞降不受，欲出不得，所以必会决一死战。万人一心势尚不可挡，又何况有十万多人呢！我们不如先撤围，把军队合并入城，韩忠看到撤围，肯定会自动出来，一旦出来士兵的意志就会涣散，而这正是破敌之道。”随即敌人撤围，韩忠果然出战，朱俊进而发动攻击，斩杀黄巾军万余人。太守秦颉因对韩忠恨之入骨，因而杀了韩忠。
黄巾军的余部又推孙夏为帅，还归屯居宛城。朱俊又发动急攻，司马孙坚率众先登；癸巳，攻下宛城。孙夏败走，朱俊追到西鄂（今河南南阳市北）精山（在西鄂南），打败孙夏，黄巾军被杀者又达一万多人。于是南阳黄巾军败散。
张角率先举起反抗大旗，各地纷纷响应。诸如黑山、白波、黄龙、左校、牛角、五鹿、羝根、苦蝤、刘石、平汉、大洪、司隶、缘城、罗市、雷公、浮云、飞燕、白爵、杨风、于毒（各起义军的别号，如骑白马的就称为张白驹，轻捷快速的称为张飞燕，声音大的称为张雷公，胡须长的称张羝根等等）等各自起兵，大者二三万人，小者不下数千人。汉灵帝讨伐不及，就使出招降的手段，派人拜杨凤为黑山校尉，统领其他各支黄巾军，并授以朝廷官职。黄巾军大股被敌人平定，但响应黄巾军而起义的及小股黄巾军依然还有一定的势力及影响。
中平五年（188年）二月，黄巾军的小股余部郭大在西河白波谷（今山西汾城县东南）起义；六月，益州黄巾军马相攻杀刺史郗俭；八月，汝南（今河南新蔡县北）葛陂黄巾攻设郡县；十月，青州、徐州的黄巾军复起，攻打郡县，杀官吏。汉献帝初平二年（公元191年）十一月，青州黄巾军攻打泰山，被太守应劭打败，转而攻打渤海，与公孙瓒在东光（今河北东光县东）发生激战，结果又被公孙瓒打败。初平三年（192年）四月，青州黄巾军在东平（今山东东平县）击杀衮州刺史刘岱，东郡太守曹操在寿张打败黄巾军，黄巾军投降。建安十二年（2107年）十月，黄巾军杀济南王赟。小股黄巾军虽不是浩浩荡荡，但也搅得统治者坐卧不安。整个黄巾军起义，历时之长，断断续续，二十多年，蔓延之广，中原自不必说，延及吴蜀。东汉政权终被推翻。
关东联军伐董卓
东汉后期，朝廷镇压了黄巾大起义（公元184年）之后，为加强对地方的控制，防止农民起义的再度发生，接受了太常刘焉的建议，于中平五年（188年）将州刺史改为州牧。州牧官阶在郡守之上，拥有政权、财权和军权。由此，地方政府就为州、郡、县三级。然而，州牧的设置不仅未如朝廷所愿，提高中央对地方的控制权力，相反使得地方武装不断发展，豪强势力迅速扩大。他们依仗自己的武装力量拥兵自重，割据称雄，给中央政权以直接的威胁，为东汉末年地主豪强的连年混战埋下了隐患。
董卓入洛阳，废帝更立，自封相国，独揽大权激起诸豪列强的嫉恨。他们认为中央无力，汉室已空，董卓凶残不得人心，窃取皇权，称雄天下的时机已到，于是借讨伐董卓纷纷起兵。初平元年（190年），关东各豪强地主集团汇集了十二支军队（史称“关东军”），推举袁绍为盟主，分路逼攻洛阳。河北军有屯兵酸枣（今河南延泽北）的衮州刺史刘岱，陈留太守张邈，广陵太守张超，东郡太守桥瑁，山阳太守袁遗；还有驻军河内的勃海太守袁绍，河内太守王匡。冀州牧韩馥在邺城（今河南安阳北）供给军资。河南军有屯兵颍川的豫州刺史孔伷和驻军南阳的后将军袁术。除此之外，奋武将军曹操与骑都尉鲍信也带募兵到酸枣汇聚。
然而关东军虽声势浩大，却名为国除患，重振汉室，实则拥兵自重，借机发展个人势力。他们为保存实力，日置酒高会，歌舞于前，按兵不动，都不想先与董军刀剑相刃。各军之间相互观望，不去前战。曹操对此非常气愤，呼吁关东军将帅齐心协力，团结奋战以讨国贼。但诸军将领各怀心机，对曹操所言根本不予理睬。曹操愤然率军单独行动，曹军从酸枣出发向西进军。董卓派大将徐荣率兵迎击，双方大战于荥阳（今河南荥阳东北）。曹军因多为新兵，缺乏训练，数量又少，敌不过训练有素、勇猛善战的凉州兵，大败而归。曹操本人被流矢射中，险些丧命。曹操败北回师，再次建议合力共击董卓，仍未奏效。初平二年（191年）长沙太守孙坚进军洛阳，董卓亲自率兵迎战，被孙坚击败而退出洛阳西入长安。
董卓两迁，中原无主，各路豪强都欲称雄。当时豪强中势力最大的袁绍、袁术兄弟二人都想借机称帝，遭到列强一致反对。关东联军就此解体，诸豪列强公开地进行割据和兼并的混战。当时割据的势力范围为：袁术占南阳（今淮河下游），刘表占荆州（今湖北、湖南），公孙度占辽东（今辽宁一带），袁绍占冀州（今河北东南部），公孙瓒占幽州（今河北北部），刘焉占益州（今四川、贵州和云南北部），曹操占衮州（今山东东南部、河南东部）。关东军借讨董卓觊觎皇权，继而转成疯狂兼并的一场混战。刘岱杀了桥瑁，以王肱任东郡太守。袁绍胁迫韩馥夺取冀州后，又扩展势力先后占据了青州（山东东北部）、并州（山西）和幽州。袁术兼并扬州后，自称皇帝，建都寿春（今长江中下游以北）。
由关东军讨伐董卓转为大规模的豪强混战，使关中及中原一带连年战乱，海内涂炭，民不聊生，到处是“白骨露于野，千里无鸡鸣”的惨状。黑暗的东汉后期进入社会空前大混乱的纷争时期。
佛教的东传
佛教发源于古印度，由迦毗罗卫国的王子悉达多·乔达摩（释迦牟尼）创立后，开始向印度各地和一些亚洲地区传播。汉武帝时，西域的交通得以开辟，西域诸国与汉内地的政治、经济、文化往来日渐频繁，这为佛教的传人提供了条件。
西汉元寿元年（前2年），博士弟子景庐接受大月氏国使者尹存口授《浮屠经》，这是佛教传入的最早记载。东汉初年，在统治者上层人士中已出现佛教信奉者。楚王刘英年青时好游侠，结交宾客，晚年则倾心于黄老与佛教，为王斋戒祭祀。东汉永平八年（65年），刘英派郎中令奉黄缣白纨三十匹送到国相处，说：“我托在蕃辅，过错与罪恶积得很多，感激皇上的大恩，奉送这些缣帛，以便可赎曾有之罪。”明帝知后，下诏令说：“楚王诵黄老之微言，尚浮屠之仁词，洁身斋戒三月，与神为誓。有什么可以嫌疑，而有悔过的？还予赎罪之物，以助那些伊蒲塞（即居士）、桑门（沙门）吧！”当时人们是将佛教看作是各种神仙方术的一种，将佛陀依附于黄老进行祭祠的，以求福祥，楚王所聚汇的大批方士中，有的便是信奉佛教的沙门和居士。与此同时，汉明帝也派使者去过西域寻求佛经，并抄回了佛经《四十二章经》，存放在皇室图书档案馆兰台石屋中。此后，外来的僧者也日益增多，佛教流播更广。并在洛阳城西雍门外建起了佛寺，绘千乘万骑壁画绕塔三匝，并于南宫清凉台及开阳城门上绘制佛像。
建和元年（147年），大月氏僧支谶来到洛阳，建和二年（148年），原安息国太子安世高，游历传教也至洛阳，两人在那里开始了大规模的译经生涯。先是由安世高译出《安般守意经》、《阴持入经》、《阿毗昙五法经》等佛经三十四部四十卷，接着由支谶译出《道行品经》、《首楞严经》、《般舟三昧经》等佛经十五部三十卷。安息居士安玄也差不多同时在洛阳经商，他通汉语，常给沙门讲论佛法，并与汉族沙门严佛调一起翻译了《法镜经》。严佛调是汉地第一个出家者，他除与安玄合译佛经外，还著《沙弥十慧章句》，是第一部汉僧佛教著作。这些活动，大大推动了佛教在内地的深入。受此影响，桓帝本人也尚于佛教，延熹九年（166年），桓帝在洛阳濯龙宫“设华盖以浮图（浮屠）老子”，将佛老置于一块加以祭祠，以求得延年益寿与长治久安。
中平五年（188年），青、徐二州暴发黄巾起义，被镇压下去后，朝廷任命陶谦为徐州刺史。此后一短时期内，境内较为安定，北方洛阳、关中一带的流民纷纷逃到此地。丹阳人笮融马谦同乡，也聚众百人投奔陶谦。陶谦任命他督管广陵（今扬州）、下邳（今江苏宿迁西北）、彭城（今徐州）三郡的粮运。笮融信佛，于是利用职权把三郡的钱粮用来大建佛寺。佛寺十分宏伟豪华，以铜为像，黄金涂身，披上锦采裳，垂铜盘九重，下为重楼阁道，可容纳三千多人，让人在此课读佛经。这是中国正史上首次明确记载兴建佛寺佛像的事。笮融而且下令凡愿信奉佛教的人，都可以免除徭役，以此来吸收百姓。这样招致的民户达到五千多。他还举行盛大的浴佛法会，在八十里的范围内铺席设酒饭招待前来参加法会的人，据说：“民人来观及就食者万人，费以巨亿计。”
东汉末年，译经活动也很盛行，佛经中的一些内容开始成为人们著述、说理、言谈中的材料。另外，在桓帝、灵帝时来汉地的译经僧，也在译经的同时配合讲解。如安世高在洛阳“宣敷三宝，光于京师”；“于是俊又归宗，释华崇实者，若禽兽之从麟凤，麟介之赴蔡矣。”为了传教方便，还从大量佛经中摘出要点，做成“经抄”本。还有的外国沙门按佛经大意撰成“义指”，以此而广视听。这种不同形式的传教方法，最终则使西来的佛教在中国扎下了根，并经由魏晋时期的进一步推波助澜，遂成为影响中国文化的三教之一。
划时代的临床医学巨著《伤寒杂病论》
汉代医学家张仲景（2～3世纪），名机，以字行，南阳郡涅阳（今河南南阳）人。年少时代，张仲景跟随同郡张伯祖学医，曾任长沙太守。东汉末年，瘟疾流行，张氏宗族的200多人在不到10年时间就死去2／3，其中大部分死于伤寒发热。张仲景悲疼之余，发愤读书，刻苦钻研《内经》、《阴阳大论》等古典医药书籍，总结东汉以前众多医家和自己的临床经验，于东汉末年撰成了《伤寒杂病论》。
《伤寒杂病论》是一部划时代的临床医学巨著，共16卷，包括伤寒和杂病两大部分内容。在漫长的流传过程中，演变为《伤寒论》和《金匮要略》两部书。《伤寒杂病论》是中国临床医学中影响最大、历史最古老的经典著作。1700多年来，它所确立的辩证论治病的原则，始终指导着后世历代医家。自宋代以后，官办医学校还将《伤寒杂病论》列为学生必读教材。后代医家对本书的研究更为盛行，出现许多注释、阐发《伤寒杂病论》的专著。自唐宋以后，《伤寒杂病论》的影响还远及到朝鲜、日本、东南亚诸国。直到今天，日本还有许多专门从事研究《伤寒论》的团体。他们不仅直接采用《伤寒论》的原方治病，还以现代科学方法将张仲景创立的古方剂制成成药，广泛用于临床。