顺帝至元元年，唐其势阴谋不轨，事发被杀，他的同党答里和刺刺等拥兵为外，脱脱选精锐和他交战，将叛军击败，并将叛军首领全部擒获上献。脱脱功拜御史中丞、虎贲亲军都指挥使，提调左阿速卫。至元四年，进御史大夫仍兼前职，他任职后，大振纲纪，内外肃然，以后随帝驾从上都回来，至鸡呜山的浑河，顺帝将狩猎于保安州，马颠蹑，脱脱功谏说：“古代帝王端居九重之上，每天和大臣、积学之士讲求为政之道，至于飞鹰走狗，不是帝王的事。”顺帝接受了他的意见，授金紫光禄大夫兼绍熙宣抚使。
当时，脱脱的伯父伯颜为中书右丞相，唐其势被诛杀后伯颜更加无所忌惮，擅自授官封爵，赦兔死罪，任用奸佞，滥杀无辜，把诸工精兵收为己用，府库钱帛随便出纳，顺帝早对他不满，忿愤不平，脱脱从小就寄养在伯颜家，常担忧他要失败，私下对父亲马札儿台说：“伯父骄纵已极，万一天子震怒，我们就要族诛了。不如在他未败之时预先图谋。”他的父亲也认为他说得对，但犹豫不决，脱脱向吴直方请教，直方说：“《左传》上就有‘大义灭亲’，大夫只知忠于国家，还有什么可犹疑的呢？”当时，顺帝左右前后都是伯颜安插的亲信党羽，只有世杰班、阿鲁是顺帝的心腹，日常相处。脱脱就和二人结为三友，而钱塘杨瑀曾经事奉顺帝在即位前，这时为奎章阁广成局副使得出入于宫禁，顺帝知道他可用，每论事都使杨瑀参加。
至元五年（1339）秋，顺帝巡幸上都，伯颜这时外出应昌，脱脱和世杰班、阿鲁计划拒伯颜于东门外，但因为担心不能成功而停止。恰巧河南范孟矫诏杀省臣，事情牵连廉访使段辅。伯颜为此告诉三位大臣说，汉人不可为廉访使，并指使他们弹劾汉人官员，这时别儿，法不花任御史大夫，害怕人们因此议论自己阿附伯颜，就托疾不出，因此奏章被压了下来，伯颜催促很急，监察御史告诉脱脱。脱脱说：“别儿怯不花职位在我之上，而且是掌印官，我怎能擅自做主？”别儿怯不花听到后很害怕，就要出来办事，脱脱考虑不能阻止他出来，和吴直方商量对策。吴直方说：“这是祖宗规定的法度，决不可废，何不先对皇上说清楚。”脱脱就报告顺帝，待奏章上来，顺帝就依脱脱的话说，未同意伯颜的主张。伯颜知道出于脱脱的主意，怒气冲冲地对顺帝说：“脱脱虽然是我的侄子，但他心里只袒护汉人，必须惩治他。”顺帝说：“这都是我的意思，没有脱脱的责任。”以后，伯颜擅自贬斥宣让、威顺二王，顺帝极为忿恨，下定决心要斥逐伯颜。一日，顺帝流着眼泪向脱脱诉说，脱脱也泣不成声，回来后和吴直方谋划。直方说：“这是关系到宗庙社稷安危的大事，不可不保密，你和皇上议论之时，左右都有谁？”脱脱说：“有阿鲁和脱脱木儿。”直方说：“你的伯父有震主之威，这班人苟图利禄富贵，你们的话如被泄漏，那皇上就有危险，你也难免杀身之祸了。”脱脱于是请二人到家，备酒奏乐，日夜不让他们出去。脱脱和世杰班、阿鲁商议，计划等伯颜入朝时把他缉拿，令宫中守卫严查出入宫门的人，凡是隐蔽之处都安上士兵。伯颜见状大惊，责备脱脱。脱脱回答说：“天子所居，防御不得不这样。”伯颜因此怀疑脱脱，更加增兵自卫。
至元六年（1340）二月，伯颜请太子燕帖古思去柳林打猎。脱脱和世杰班、阿鲁合谋，计划以所掌握的兵力和宿卫皇宫的士兵抗拒伯颜。方法是扣留京师城门钥匙，命令亲信布列城门下，然后拒伯颜进城宣布其罪。这夜，奉顺帝到玉德殿，召集近臣汪家仅、沙刺班及省院大臣先后人见，又召杨瑀及江西范汇人内草拟诏书，数列伯颜罪状。诏书写成时已经四更，命令中书平章政事只儿瓦歹赍送诏书到柳林。之后脱脱坐城门上，而伯颜也造骑士到城下问是什么原因。脱脱说：“皇上有旨只驱逐丞相一人。”伯颜所领卫兵听后都各自散走，伯颜被捕。伯颜事平定，诏以马札儿台为中书右丞相，脱脱知枢密院事，虎符、忠翊卫亲军都指挥使，提调武备寺、阿速卫千户并兼军民宣抚都总使、护卫命军都指挥使司达鲁花赤等，十月马札儿台因病辞去相位，脱脱被诏以太师衔就相国之位。
二、从勤劳王事到刚愎自用
至正元年，脱脱被任命为中书右丞相、录军国重事，诏告天下。脱脱把伯颜全部旧政重新更改，恢复科举选士法，复行太庙的祭祖，昭雪以前的冤案，召还宣让、威顺王，使他们位居旧藩，并复阿鲁国亲王之位，他还开马禁，减少盐额，约除拖欠的赋税，又开经筵，挑选儒臣为皇帝讲经，脱脱被内外同声称为贤相。至正二年五月，采纳参议勃罗帖木儿等的建议，在都城外开河安置闸门，放金口水，引通州船到丽正门，役使丁夫数万，但结果没有成功。
至正三年（1343），顺帝下诏修辽、金、宋三史，命脱脱为都总裁官。又请修《至正条律》颁布天下。顺帝曾到宣文阁，脱脱奏说：“陛下临御以来，天下无事，应该留心圣贤之学。不能听到左右有些人加以阻挠便以为经史无足以观看。”他命人从秘书监取出裕宗真金所授书以进，顺帝很是高兴。皇太子爱猷识理达腊曾经养育于脱脱家，每次有病服药，脱脱必定先尝而后进服。顺帝曾巡幸驻扎在云州，遇到烈风暴雨，山洪暴发，车马人官都漂溺，脱脱抱皇太子单骑登山，使得太子免遭灾难。至六岁回到宫中，顺帝慰抚脱脱说：“你的勤劳，我不会忘记的。”脱脱于是以私财造大寿元忠国寺于健德门外，为皇太子祈福，共费钞十二万二千锭。
至正四年闰月，诸山佛寺住持请。步复僧司，但脱脱说：“僧寺为郡县所苦，如坐地狱。”“若恢复僧司，和地狱中复置地狱有什么不同？”这时脱脱有病，日渐羸弱，占卜者也说年月不利，于是上表辞去相位，顺帝不许，上表十七次才同意。下旨封郑王，食邑安丰，赏赐巨万，都拜辞不受。于是赐给松江田，并为其立稻田提领所加以管理。
至正七年（1347），别儿怯不花为右丞相，以旧怨中伤脱脱父马札儿台，下诏徙甘肃。脱脱力请同行。在路上则检查车马户账，吃饭则看是精是粗，到了甘肃，马札几台安定下来。又移西域撒思地方，到黄河边，召还甘州就养。十一月，马札儿台去世。顺帝念脱脱勋劳，召还京师。
至五八年命脱脱为太傅，综理太子东宫事务。至正九年朵儿只、太平都罢相，诏脱脱再任中书右丞相，赐上等酒器、名马、外衣、玉带。脱脱既重人中书，以前恩恩怨怨之事，无不一一报应。这时开端本堂，皇太子学于其中，命脱脱管理端本堂的事务。又提调阿速、钦察二卫、内史府、宣政院、太医院等职务。
至正十二年五月，脱脱的母亲蓟国夫人去世，脱脱服母丧不出门，顺帝派遣近臣劝喻，让他夺情处理政务，此时脱脱将孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等僚属都委以心腹，大小事都与他们一起商议，有时事已施行而大臣们却还不知道。吏部尚书偰哲笃建议重造至正文钞，脱脱信任他，诏集枢密院、御史台、翰林集贤院诸臣议论，都唯唯听命而已，只有祭酒吕思诚认为不能造，脱脱不高兴。终究还是变更实行了新钞法，而新钞却不能流通。
三、征讨义军遭诬身亡
黄河在白茅堤决口，又在金堤决口，方圆数千里，百姓受害；决口长达五年，总未能堵住。脱脱用贾鲁的计划，请施工堵塞，他亲自参与这件事的决策。告诉群臣说：“皇帝正当忧虑百姓，为大臣的职责所在，应当为皇上分忧。然而事情有难办的，就像病有难治的一样，自古以来黄河患就是难治的疾病，现在我一定要除去这个疾病。”别人的议论脱脱都不听，于是奏请让贾鲁为工部尚书总治河防，使发河南北兵十七万充役，复筑所决堤成，使河水充人故道。工程八个月竣工。于是顺帝嘉奖他的功劳，赐世袭答刺罕之号。又敕儒臣欧阳玄制《河平碑》记载脱脱的治河功绩。仍赐淮安路为脱脱的食邑，郡邑长支由脱脱自行任用。
不久汝、颖之间百姓聚众开始反元，以红巾为号，襄、樊、唐、邓都起而响应。至二十一年，脱脱上奏让他的弟弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，率诸卫兵十余万讨伐红巾，攻克了上蔡。接着驻兵沙河，军中忽夜惊，也先帖水儿尽弃军资器械北奔汴粱，以后收散卒屯朱仙镇，朝廷以也先帖木儿兵败，诏以其他将领代替，也先帖木儿回来，仍任御史大夫，陕西行台监察御史十二人劾其丧师辱国之罪，脱脱大怒，立时采取手段对御史们进行了打击，从此人们都不敢议论朝事。
至正十二年红巾军中有号称“芝麻李”的人率兵占据徐州，脱脱请求由自己领兵前去征讨，以逯鲁曾为淮南宣慰使，招募盐丁及城中矫健善于奔跑的壮丁共二万人，与所统兵丁一起出发。九月军队到达徐州，攻西门，红巾军出战，用铁翎箭射马首，脱脱不为所动，挥军奋击败红巾军，攻人外城廊一第二天大兵从四面八方到达，红巾军支持不住，城被攻破，芝麻李逃去一获得黄个旗鼓，焚烧其所积聚的粮草，追擒红巾头目数千人，屠杀徐州城，顺帝遣平章政事普化等到军中命脱脱为太师，右丞相依旧，催促回朝，而以枢密院同知秃赤等进军平颖、毫、胜利回来，顺帝赏赐上等酒器、珠衣、白金、马鞍、皇太子赐宴于私第、下诏改徐州为武安州，立碑表彰脱脱功绩。
至正十三年三月，脱脱采纳左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京都附近，以此二人兼大司卿，而脱脱领大司农事，西至西山，东至迁安，南至保定、河间，北至檀，顺二州，都引水灌溉，主法佃种，这年获得大丰收。
至正十四年，张士城占据高邮，朝廷屡次招安张士诚都不投降，下诏脱脱节制诸王诸部军队前往讨伐，罢免升赏官吏和一切民政都由他便宜行事一省台院部各司，听候选拔的官属都随军出发，统一受脱脱节制，西域、西番都发兵来相助，施旗绵延千里，金鼓震野，声势浩大，十一月到高邮，连战连捷，张士诚势力大受挫折，此时脱脱忽然接到诏书，指责他劳师费财，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪取代脱脱率领其军队，削去脱脱官爵，把他安置在淮南。当初，脱脱西行，别儿怯不花欲诬陷他于死地，全靠哈麻屡次向顺帝解说，因而召还近地，脱脱很感激，把他任为中书右丞。而这时脱脱信用汝中柏，只有哈麻不为他慑服。汝中柏因此在脱脱前中伤哈麻，哈麻怀恨于心，哈麻曾和脱脱商议授皇太子册宝礼，脱脱否定了这一做法。脱脱将出兵，以汝中柏为治书侍御史，使辅也先帖木儿居中，监察御史袁赛固不花等受哈麻指使，上章弹劾脱脱，接连上了三道奏章才得以准许，夺也先帖木儿御史台印，让他们在都门外等候命令，以汪家奴为御史大夫，而脱脱也就得到安置淮南的诏命。
十二月辛亥诏书到军中，参议龚伯遂说：“将在外，君命有所不受况且丞相出师时，曾受密旨，一心进讨就是了。诏书暂时不宣读，一宣读大事就完了。”脱脱说：“天子有诏书给我而我不从，这是和我天子对抗，君臣之义在哪里？”不听从，奉诏后，脱脱叩头而谢，说：“臣最愚笨，蒙天子宠爱，委托军国重事，日夜战战兢兢，害怕不能胜任，现在能够放下此等重负，皇帝对我的恩德很深一，”立即交出兵权，名马三千分赐诸将，以便各帅所属军队听从月阔察儿、雪雪节制，枢密副使哈刺答说：“丞相这次会淮南，我们也必死他人之手，今日宁可死在丞相面前。”就下马拔刀自杀了。一开始朝廷下诏把脱脱安置淮南，但随即又有旨移置亦集乃路。
至正十五年三月，台臣还认为对脱脱处理太轻，上奏列数脱脱、也先帖木儿的罪状，于是流放脱脱于云南大理宣慰司镇西路，流放也先帖木儿于四川调门。脱脱长子哈刺章肃州安置；次子三宝奴兰州安置，家产查抄入官。十二月己未，哈麻矫诏派遣使者用鸩酒毒杀脱脱，死时年四十二。顺帝闻脱脱死讯，遣人到脱脱死地，换棺木、衣服而安葬了他。
脱脱仪表雄伟，即使于千百人中也能脱颖而出，而且气度恢宏，识见远大，人们莫测高深。他有功于社稷但不自夸，位极人臣不骄傲，轻钱财，远声色，礼贤下士，皆出于天性。至于奉事君主，始终不失臣节。但他为群小迷惑，急于报私仇，正直的人对他这一做法有批评。
至正二十二年，监察御史张冲等上章为脱脱雪冤，于是下诏恢复脱脱的官爵，并发还他的家产，召他的儿子哈利章和三宝奴还朝，而也先帖木儿已经去世，于是授哈刘章中书平章政事，封中国公，分省大同；三宝奴知枢密院事。至正二十六年，监察御史圣奴、也无、撒都失里等又说：“奸邪诬陷大臣，以致临阵易将，国家军威不振和耗费钱粮从此开始，更造成盗贼横行和生灵涂炭也从此开始。假如脱脱不死怎么会有今日之乱呢？乞封一字王爵，定谥及加功臣之号。”朝廷认为他们的意见者是对的。但是当时正处于多事之秋，还没有来得及办而元已亡。