1864年，沙俄通过与清政府签订《中俄勘分西北界约记》，又侵占了中国西部领土44万多平方公里，并妄图吞并整个新疆。1865年，中亚浩罕汗国侵略者阿古柏率军侵入新疆，在英国的支持下，建立反动政权。1871年，沙俄出兵占领伊犁地区，新疆面临着被肢解吞并的危险。1864年，新疆地区的回族、维吾尔族人民，在陕甘地区回民起义影响下，在天山南北起兵反清，先后攻占库车、乌鲁木齐、哈密、玛纳斯和喀什噶尔旧城。但是，这些打着反清旗号的武装起义，一开始就被少数反动封建主窃取了领导权，从而成为他们搞分裂的工具。喀什噶尔的封建主金相印为了兼并汉城（今疏勒），向浩罕汗国求援，浩罕汗国派遣阿古柏率大军于1865年侵入南疆。阿古柏在南疆地区大肆攻城略地，不断扩充势力，于1867年底以喀什噶尔为中心，成立所谓的“哲德沙尔”伪政权，自称“巴达吾来特阿孜”（意即洪福之王）。
到1870年，阿古柏控制了南疆和北疆的部分地区。阿古柏侵占新疆期间，对外投靠俄、英和土耳其；对内勾结回民首领，欺压百姓，攻占县城。沙俄趁机进取，一方面以帮助清政府安定边境秩序和代为收复为借口，于1871年强占中国伊犁地区；另一方面却笼络阿古柏。1872年沙俄拥护阿古柏为“哲德沙尔汗国君主”，同阿古柏签订通商条约来获取暴利。英国此时也不甘示弱，不想放弃这块广阔的土地，于1874年同阿古柏签订正式条约，承认阿古柏统治者的地位，从而取得了在阿古柏统治区通商、驻使，设领事等特权。这样，阿古柏就成了沙俄和英国分裂中国领土的共同工具。
如果一直这样下去，新疆这块广袤的土地就面临着被列强瓜分的局面，所以很多朝廷大臣就提议出兵收复新疆，其代表有左宗棠等人。但是也有以李鸿章为代表的主和派，李鸿章认为现在最为重要的是东南地区，而且东南地区是经济的主要来源，应当防守住，并主张跟洋人议和，放弃西北地区。最后，清政府考虑到新疆地区面积广大，况且东南地区也已尽失，断不能再失去新疆地区，于是采取了主战的提议，并派左宗棠为钦差大臣、总将帅进军西北，收复新疆，以夺回主权。左宗棠得到许可之后，便开始思考部署详细的计划和策略。
左宗棠有勇有谋，采取稳扎稳打的策略，并且实行剿抚并用的方针，全方面地治理新疆地区。但是这样一来，战事就要延长，要花费的银子就更是不尽其数了，左宗棠一想到饷银的事情就犯愁，所以他再一次想到了胡雪岩。在胡雪岩看来，左宗棠是一个成就大事的人，在朝廷中也很有威信，况且在自己的生意上他也没有少帮忙，当初更是把自己当成亲信来看待，为了感谢知遇之恩也应该帮助他。左宗棠找到胡雪岩之后，讲到了西征新疆的事情，并恳请胡雪岩筹措军饷，胡雪岩立即答应。但是他心中知道清政府早已经是国库亏空，根本拿不出饷银来支援西征军，于是就想到了两个办法：一是依然向各省地协饷；二是向洋人借款。向各省地协饷其实根本保证不了，也起不到主要作用，这一点，清政府也是早已看透，那就剩下最后一条了——向洋人借款。
自从曾国藩去世以后，李鸿章代替曾国藩掌握了东南各省大部分地区，而李鸿章和左宗棠不和是朝廷中人众所周知的。因此从东南各省筹集饷银自然是指望不上，所以，他们只有向洋人借款这一可行之径。因为上次平定捻军向洋人借款朝廷不同意，没有给予批文，所以这次胡雪岩也想到了这个问题。但是左宗棠却很有信心，于是没多久，批文就下来了，朝廷答应了左宗棠的要求，并同意以各江海岸的关税为抵押，向洋人借款。向洋人借款这件事情左宗棠全权交给了胡雪岩去操办，于是胡雪岩马上就到上海，找到了古应春商量此事。由于钱款巨大，洋行的人也是很小心。胡雪岩与当时很有名气的汇丰银行合作，经过一番接洽，汇丰银行最终同意了第一笔款，以一分五厘的利息谈成。
当胡雪岩告诉了左宗棠之后，左宗棠很是欣喜，在欣喜之余他却嫌利息过高，但他知道胡雪岩向洋人借款确实不容易，于是也就此作罢。有了这笔银子，左宗棠就可以整顿人马，赶赴新疆了。后来胡雪岩在上海通过关系又连续为左宗棠向洋人借款六次，其借款数额达到一千七百八十多万两白银，这是典型的高利贷。当时胡雪岩从中也拿了不少的回扣，尽管后来很多人议论胡雪岩在这中间所吃的巨额财富，但是就当时而言，胡雪岩能够挺身而出，救济国难，已属爱国。对于清政府来讲，能够收回新疆，高利贷也算是值得的，况且胡雪岩本身就是一个商人，吃回扣是任何一个协调此事的人都会做的事情。胡雪岩不仅为左宗棠筹集饷银，还为左宗棠购买先进的枪支军械，称得上是左宗棠西征军的后勤部长。
左宗棠刚到新疆的时候，经常与阿古柏的军队正面交锋，每次战争一结束，左宗棠的人马就会损失很多。因为阿古柏的军队有俄国人在后边撑腰，提供西式军备，加上地形对阿古柏十分有利，所以，几场战争下来，左宗棠的军队损失惨重。左宗棠意识到西方军械的厉害，于是就让胡雪岩帮他购买军械，胡雪岩也力所能及地帮助左宗棠购买到了枪支和大炮，并且还把自己胡庆余堂的大量的药材运往西北，这些药材对士兵的伤情缓解很有帮助。在武器装备上，大炮的威力在当时可谓是厉害无比，左宗棠因为有了先进的武器而节节胜利。
阿古柏善于防守，经常建立很多的堡垒，自从左宗棠有了大炮以后，一遇到阿古柏的堡垒就连番轰炸，最终落后破旧的堡垒因抵挡不住新式大炮的强烈威力而崩溃，因此阿古柏的实力受到重创。左宗棠一路进攻，从陕甘地区到青海的小峡口，再到新疆的达坂城，直到彻底击败阿古柏。清军浩荡的气势，使盘踞在西四城（叶尔羌、英吉沙尔、和阗、喀什噶尔）的敌军惊恐万分，他们纷纷主动请降，并主动提出率军攻打阿古柏。1878年1月2日，清军收复和阗，至此，新疆全境除伊犁地区外全部收复。清军在收复新疆的战争中取得了伟大的胜利，直到1881年，中俄双方谈判，中国收回伊犁。
左宗棠在收复新疆之后，对新疆的建设也起到了重大的作用。起初阿古柏占领新疆的时候，对当地的百姓横征暴敛，从而引起百姓的不满。当左宗棠收复新疆以后，开善堂，办私塾，为恢复新疆的经济作出了巨大的贡献，并且带去了新的思想，从而促进了新疆的发展。左宗棠带领的清军光复了新疆并直接粉碎了英国和俄国企图控制阿古柏而占领新疆的阴谋，不仅维护了中国的领土主权，还为近代中国历史作出了重要贡献，其具有重大而深远的意义。
在这场战争中，清军之所以能够击退阿古柏，有两个很重要的原因：第一，以左宗棠为首的清军的作战方针和策略是非常正确的。加上左宗棠的英明指挥，清军作战灵敏，并且左宗棠把战事的军备物资放在首要位置考虑，这就为战争的胜利作好了充分的准备，这也是最为重要的一点；第二，阿古柏在占领新疆之后，其种种行为引起百姓的不满和抗议，当清军实力大增的时候，阿古柏因不得民心而不能快速地集合军队，后期又出现战略上的问题和指挥不当，从而导致战争失败。作为清军胜利最为重要的一个原因是左宗棠把军需物资作为首要的条件，而在这方面，胡雪岩起到了举足轻重的作用，也可以说，没有胡雪岩的大力支持，就不可能有左宗棠胜利收复新疆的局势。
前期，胡雪岩为左宗棠平定捻军而自己掏钱帮助左宗棠筹集饷银，而收复新疆时又挺身而出，通过各种关系，尽其所能地代替清政府向洋人借款，后来又帮助左宗棠购买先进的洋枪大炮，从而帮助左宗棠取得了战争的真正胜利。但是光凭那些钱而没有先进的武器也是不能顺利取胜的，所以，在收复新疆这项战果上，应该有胡雪岩一半的功劳。胡雪岩由于尽心辅佐左宗棠而立下了汗马功劳，左宗棠在朝廷上也没少为胡雪岩说话。因此，胡雪岩得到了太后的赏赐，而且官衔也越来越大，后被授予二品红顶戴，于是也就出现了“红顶商人”胡雪岩一说，后来被慈禧太后赐予黄马褂，一时前途无量。但是作为一个商人，胡雪岩依然没有忘记赚钱，在这期间不但辅佐左宗棠顺利地收回了新疆，还从中赚取了一笔丰厚的财富，正所谓是名利双收。