首先孙权把都城从建业迁到了武昌，这样做有利于就近督战，还方便和手下的将领商量大事。当然，孙权也是在以实际行动向手下表示，自己一直和他们在一起，这在无形之中会极大地鼓舞三军士气。
接着，孙权派诸葛瑾写信给刘备，向刘备求和，示弱于刘备。虽然他知道刘备不会罢兵，但是他还是想通过这种方式让刘备放松对自己的防备，轻视自己。
除此之外，孙权还在各个战略要地布置重兵，任命陆逊为大都督率领五万人马布置三道防线，严阵以待刘备。
再看刘备这边，刘备在张飞被杀后，发现士气低落，他采取的办法既不是积极整军练兵，也没有做出周详的布兵和进军规划。而是试图通过隆重地为张飞发丧，发表讨伐孙权的檄文、大骂孙权的方式来提高士气。
这篇檄文发表之后，刘备手下的将士们个个义愤填膺，恨不得吃孙权的肉喝孙权的血，刘备非常成功地把手下的士兵培养成了哀兵。
公元221年七月，刘备在没有进行认真准备的情况下就正式对孙权发动了进攻。
打死不跟你玩
刘备亲自带领四万多兵马，以将军吴班和冯习为左右领军，张南为前部，赵融、廖淳、傅彤为别部都督向荆州开进。
这次讨伐孙权，刘备是摆足了架子，带了一大批文武官员跟着他一起出征。
刘备把自己的指挥所设置在了白帝城之后，就指挥吴班和冯习率领军队进攻孙权的部将李异等人在秭归的驻军。因为刘备带领的是一帮哀兵，先前的时候又打过很多胜仗，所以很容易就打败了秭归的守军。
取得了首战的胜利后，刘备非常高兴，部队的士气也更加旺盛，武陵五溪的一些少数民族的部落首领也派来一些军队来帮助他攻打孙权。
看到这样的大好形势，刘备决定抓住机会奋勇前进。
公元222年正月，刘备进驻秭归之后，就打算马不停蹄地继续前进。这时候偏将军黄权很害怕这样长驱直进，脱离后方会有所不妥，就劝刘备稳扎稳打。
黄权说：“江东的军队十分英勇善战，现在我们的水军顺流而下，往前进容易，向后退就很难了。请您给我一支军队，我愿意带领着这支军队先和江东的军队交战，您率领大队人马在后面坐镇。这样就算事情稍微有些不顺利，您也不至于受到伤害。”
刘备听了这话很不高兴，他说：“现在形势对我们非常有利，正应该率领大军快速进攻，怎么能徐徐进军呢？如果按你说的去做，那我们这次讨伐孙权的行动就会拖得很久，那我什么时候才能为云长和翼德报仇呢？你的意见有欠考虑，还是不要多说了。”
黄权还想再劝刘备两句，但是被刘备不耐烦地阻止了。刘备不仅听不进去黄权的意见，还怕黄权留在军中会阻碍自己进军江东，所以就任命他为镇北将军，让他率领着江北的军队去防范曹魏的军队。
黄权无奈之下，只得带领少数人马去了江北。黄权离开之后，刘备马上命令吴班、陈式率领水军进攻夷陵。这两个人又很快就控制了长江两岸附近的阵地和水道。
此外，刘备还派马良为使者，到五溪的少数民族部落进行安抚，送给他们金帛，赐给他们官爵。因此这些少数民族全部都归附了刘备，派出更多的战士支援刘备，使刘备的力量进一步增强。
这一年二月份，刘备亲自率领军队从秭归渡过长江东进，他率领手下的将士爬山过岭，经过一番辛苦终于来到了夷道上的猇亭。
刘备率领军队来到猇亭之后，马上吩咐在此安营扎寨，然后率领大军进攻陆逊率领的吴军。
陆逊知道这个时候的蜀汉军队士气正盛，所以决定避其锋芒、向后撤退，坚守不战。只要刘备一发动进攻，陆逊就撤退，就这样刘备很快就占领了大片土地。
这让刘备觉得陆逊果然是个胆小的书生，孙权用这样的人带兵真是瞎了眼了，照这样下去别说是抢回荆州，就是夺取整个江东都不在话下。于是，刘备甚至开始幻想着夺取江东之后，乘胜进攻曹丕，一统天下。
想到这里，刘备越来越高兴，越来越激动。可是他忘了现实总是很残酷的，哪可能有那么容易的事呢？
没过几天，刘备就开始意识到问题的严重性了。陆逊已经停止了后退，可是他就是不和他交战，只是据险死守，任凭刘备怎么命令军队猛攻他都不出招。
刘备没有办法，只好从巫峡、建平连营到夷陵，建立了几十个屯所，前后绵延七百多里，准备和陆逊打持久战。
这时候，不仅刘备搞不清楚陆逊葫芦里卖什么药，连陆逊的那些下属们也对他很不满意了。本来孙权手下那些老资格的将领们就对孙权把军权交给陆逊这样一个书生意见很大，现在他们看到陆逊面对着刘备就像老鼠见了猫一样一退再退，一味躲避，简直是无法忍受，纷纷给孙权写信，要求换掉陆逊。
可是让他们万万没有想到孙权来到军营之后，不仅没有炒陆逊的鱿鱼，反而在众将领面前亲切地握着陆逊的手，对大家说：“近日来一直有人给我写信说伯言畏战避战，惧怕刘备。不管别人怎么说，我是全部不相信的。既然我已经决定任命伯言为都督，那就会一直相信他。”
说完，孙权把自己随身带的佩剑解了下来，交给陆逊。他对陆逊说：“我把自己的佩剑交个你，今后要是再有人不听号令，你就用这把剑杀了他，不必向我请示。”
众位将领听了孙权的话，一句话都不敢说。陆逊感动得热泪盈眶，对孙权说：“我一定会打败刘备，请主公不必担心。”
孙权听了陆逊的话，十分高兴地说：“有你这句话我就放心了，你我君臣共破刘备！”孙权的态度，让陆逊手下的将领们再也不敢对他有所异议了。
刘备为了尽快和陆逊决战，就派吴班率领几千人马在平地上安营扎寨，然后命令吴班率军向陆逊挑战。
陆逊手下的将领看到吴班手里的军队很少，又是在平地上，所以都想攻击他，他们去向陆逊请求准许进攻。
陆逊非常干脆地拒绝了他们的要求，他对那些人说：“刘备是天下英雄，曹操都惧怕他三分。现在为了给关羽、张飞报仇而率军东下，又一直取得胜利，士气正盛。现在他在险要之处驻扎军队，就算我们进攻他，也很难在短时间之内打败他。如果稍有所不利，就会影响士气。现在他被我们挡在了外面，没办法进攻，时间一长就一定会撤退，到那个时候我们再率兵进攻他，就一定能胜利。现在他无缘无故派吴班在平地上扎营，肯定是设下了埋伏，引诱我军出战。所以现在我们根本不用理他，守好营寨就行了，千万不要出战。”
可是大家对陆逊拒不出战还是很不理解，觉得陆逊是被刘备吓傻了。于是他们愤恨不平地说了很多要求进军的话，陆逊看到众位将领还是不愿意听自己的命令，觉得这样很危险。所以他就抽出了孙权赐给他的佩剑，非常严厉地对众位将领说：“主公任命我带领大家抗击刘备，我就要对这件事负责到底。今天如果有谁敢不听命令私自出击，我就用这把宝剑取他项上人头！”
陆逊都这么说了，他手下的那班人就真的没人敢再说什么了。
陆逊的态度让刘备很郁闷，他让吴班在平地上扎营，就是为了引诱吴军进攻，好狠狠地打击他们。他还在山谷之中埋伏了八千精兵，准备陆逊带兵来进攻吴班时，带领着八千精兵截杀陆逊。
可是刘备等了好长时间都没有等到陆逊率领军队进攻吴班，刘备无奈，知道一直把八千精兵埋伏在山谷之中也不是长久之计，于是下令把八千精兵给调了出来。
这件事情很快就被吴军知道了，这时候徐盛、朱然、韩当等人才知道有伏兵。他们开始对陆逊另眼相看了，打心眼里佩服起陆逊来。
刘备在率领军队进攻猇亭的同时，另外还派张南为先锋，带领一部分军队从秭归南岸长驱直入，把孙权的侄子、安东中郎将孙桓所率领的一万多人包围在夷道。
孙桓抵挡不住张南的进攻，只得派人向陆逊求救。陆逊手下诸将听说孙桓被围都非常着急，他们怕孙桓被杀，所以极力要求陆逊立即发兵解救孙桓。他们对陆逊说：“安东将军是主公的侄子，现在被刘备围困，情势危急，请大都督赶快发兵救他，晚了就怕来不及了。”
陆逊说：“不行。”
众将问：“为什么不行啊？不援救他，如果他出了什么事情怎么向主公交待？”
陆逊说：“诸位不用担心，我知道安东将军深得将士之心，况且城池坚固粮食充足，他一定可以守住，我们不用替他担心。等到我的计谋施展的时候，刘备对安东将军的围困就会自行解除。我们现在要做的就是坚守不出。如果安东将军出了什么意外，我自己会向主公认罪。现在如果有人敢私自带兵出营，我就先杀了他。”
诸将听陆逊这样说，觉得他还是惧怕刘备所以才不敢出战，有心违抗但又怕陆逊真的杀了自己，所以也就只好非常无奈地告退了。
后来陆逊施展计谋击败刘备，陆逊问孙桓：“当初将军被刘备围困的时候向我求救，我并没有派人救援将军，不知道将军怨恨我吗？”
孙桓诚实地回答道：“开始的时候真的非常怨恨你不发兵救我，到了今天才知道您是真正的调度有方。”
当然这是后话，这里暂不细说。单说刘备指挥着冯习和张南率领的主力部队从正月就开始和吴军对峙，一直到了六月还没有办法交战。
阴沟里翻船
刘备在和吴军对峙的时候，还派遣将领分兵占领险要之地，前后立下五十多座营寨。到了六月份的时候，天气渐渐热了起来，刘备率领的军队因为受不了炎热纷纷病倒，刘备为了减轻损失就把军队驻扎在浓密的森林中，然后依据险要之地和陆逊对峙。
看到这种情况之后，陆逊觉得打败刘备的时机到了，但为谨慎起见，他还是决定先试探一下刘备的虚实。
他派部将宋谦等人率领一支人马进攻刘备的五个小的营寨，结果这些军营全部被攻破，刘备还损失了很多人马。
这次试探之后，陆逊就写信告诉孙权，说：“夷陵是要害之地，如果失去了它，荆州就会非常危险。所以我非常谨慎，不敢轻易出击，因为我知道夷陵和其他的州郡不一样。其它的州郡失去了也不会影响到大局，但丢失夷陵，就会影响大局。我已经和刘备对峙了六个月，经过长时间的征战他们的士气已经非常低落了，战斗力也降低了。可是我军现在却因为长时间，以逸待劳而士气高涨，战斗力也很强。正是攻击刘备的最佳时机，我相信这次一定可以打败他。刘备违背自然规律，前后连营七百多里，兵力十分分散。现在又驻军于茂林之中，只要我们用火攻，他就一定会完蛋。我这个人虽然愚笨，但是凭借您的威名一定可以战胜他，您就安心等我的捷报吧。”
又过了一个月，天气更加炎热，陆逊决定反攻。可是他手下的将领都不同意这样做，觉得陆逊肯定是疯了。
他们对陆逊说：“当初刘备立足未稳的时候就应该发兵进攻他，可是那个时候您没有出兵。现在他往前深入了五六百里，我们和他已经相持了七个月，他完全熟悉了地理环境，而且还派兵守住了要害之处，现在进攻他必定会失败。”
陆逊却告诉大家：“你们只知其一不知其二，当初刘备率兵刚来的时候，全心全意地对付我们，那个时候如果去攻打他，是一定会失败的。现在我们已经相持了很长时间，他手下的将士都非常疲累而且意志涣散，现在进攻一定能成功。”
说完，陆逊命令部队先进攻刘备的一个营寨，结果被击败。这时候他手下的将领对他非常不满，觉得他这是让士兵去白白送死，大家都责怪他。
没想到陆逊却非常高兴地对大家说：“我已经得到了打败刘备的方法。”
接着陆逊命令手下的所有士兵每个人手里都抱着一把茅草，火攻刘备军营。刘备的军营都驻扎在茂林之中，陆逊这一招，很快就让刘备招架不住。
火起之后，陆逊带领手下直奔刘备军营而去，不仅杀死了很多蜀汉的军队以及大都督冯习，还打败了刘备的前锋，切断了刘备的后路，杀得刘备只得落荒而逃。
安东将军孙桓和陆逊一起追击刘备，这时候的刘备充分发挥了年轻时练就的逃跑功夫，终于逃得一命。
趁着这个机会，诸葛瑾、周胤率领自己手下的将士从公安方向进攻猇亭，和陆逊、孙桓一起攻破了刘备四十几座军营。
经过这次战斗，刘备伐吴的主将张南和冯习以及前来忙的少数民族部落首领沙摩柯战死，将军杜路、刘宁等人在无奈之下投降了孙权。
在刘备率军败退的过程中，他手下的将军傅彤和从事祭酒程畿表现了非常高尚的气节和坚毅的精神。
傅彤率领的士兵全部战死之后，陆逊派使者向他劝降。这时候他大义凛然地对使者说：“狗东西，我是汉朝的将军怎么会向你们投降！”说完就自杀了。
程畿也是在沿着长江撤退的时候，眼看着就要被吴军追赶上了，他手下的人对他们说：“追兵马上就要到了，请您赶紧坐着小船撤退。”
程畿说：“我这辈子从来就没有因为什么事独自逃跑过，你们赶紧逃吧。”说完，他就自杀了。
刘备在猇亭被打败之后，带领残兵退守马鞍山，在马鞍山周围安排士兵布防，以此自卫。没过多久，陆逊就率领大军赶到了马鞍山，把马鞍山团团围住，杀死刘备的部众一万多人。
看到这个情况，刘备觉得马鞍山也非立足之地，于是，他带领着士兵趁着黑夜向西北方向突围而去。