作为现代战斗机中生产数量最大、生产时间最长的战斗机，说米格-21身经百战是不为过的。和前辈米格-15一样，米格-21的战绩也是毁誉参半。米格-21最初的名气是在越南战争中打出来的。越南空军除了装备米格-17、米格-19外，也装备了米格-21。相对于重载的美国飞机，越南的米格-21具有速度和高度上的优势，经常在地面雷达的指挥下从高空高速俯冲而下，打了就跑，不和美军战斗机缠斗，弄得美军十分苦恼，尤其是担当战术攻击主角但机动性不怎么样的F-105机群。越南飞行员采用这个战术是有原因的。为了用最小的发动机和最小的机体阻力以达到最大的速度，米格-21的机动性不错但还不是太好，不宜纠缠。实际上，这一代美军战斗机的缠斗性能也不是很好，但经验和技能相对欠缺的越南飞行员对和经验老到的美军飞行员缠斗的信心较低。另外，越南空军并不要求在空中拒敌于国门之外，而是像游击战一样，能打就打，不能打就跑，以尽量制造伤亡为目的，而不拘泥于一时一地的得失。这是采用打了就跑的战术的两个重要原因。要近距格斗的话，据说越南飞行员还是偏好速度较低但机动性更好的米格-17。尽管如此，越南飞行员还是用米格-21打出了好战绩，战绩最高的阮文谷击落了9架美机，包括2架F-4D，1架F-4B，2架F-105D， 1架F-105F和1架F-102。除了阮文谷外，还有12人用米格-21打出了战绩超过5架的王牌。苏联的瓦丁 什切巴科夫上校作为教官也言传身教，打下6架美机，成为王牌。相比之下，美国只有海军的兰迪 肯宁汉上尉和空军的斯蒂芬 里奇上尉成为王牌。
在中东，埃及和叙利亚的米格-21曾经给以色列的幻影Ⅲ带来很大的压力，但以色列飞行员的素质和F-4、F-15战斗机的出现很快使埃及、叙利亚的米格-21受到极大的威胁。埃及、叙利亚飞行员的心理素质可能是更大的问题。在1967年“六日战争”和1973年十月战争之间的埃以“不战不和”期间，苏联飞行员曾化装为埃及飞行员驾驶米格-21升空作战，对以色列空军造成很大的压力。尽管以色列声称见俄灭俄，声称苏联飞行员照样不经打，但事实是以色列的损失增加，以色列飞机入侵埃及领空的拉锯战就此停止了。然而，在1973年的十月战争中，埃及的战斗机竟然主要躲在萨姆-6防空导弹防线的后面，不敢出战，这样的心理状态怎么可能打胜仗呢？不过叙利亚声称有两个米格-21准王牌：曼苏尔和哈姆许；伊拉克在两伊战争中也声称产生过一个用米格-21打出来的准王牌，埃及的瓦法伊也是，都是4架的战绩。
印度是苏联、中国之外最大的米格-21用户，在1971年印巴战争中，印度的米格-21和巴基斯坦的F-104之间曾爆发过历史上第一次战斗机之间在超声速状态下的空战，结果是印度的米格-21击落了巴基斯坦的F-104。不过在和巴基斯坦的歼6对阵的时候，印度米格-21反而被击落一架（一说两架）。
米格-21还在世界其他地方亮相。塞尔维亚、伊拉克的米格-21不敌美国的F-15、F-16，但是在20世纪七八十年代的安哥拉内战中，古巴飞行员驾驶的米格-21给南非的幻影Ⅲ战斗机造成相当的压力。在1975～1976年的埃塞俄比亚和索马里争夺欧加登地区的战争中，以色列雇佣军飞行员驾驶美制F-5E在埃塞俄比亚一方参战，和索马里的米格-21对阵。在一次空战中，两架F-5E对阵4架米格-21。当以色列飞行员击落两架索马里米格-21后，惊奇地看到剩下的两架米格-21为了逃命慌不择路，竟然自己撞起来了。掉下来的下巴撞上了老虎机的开关，两个计件领奖的家伙白白捡了个大便宜。不过埃塞俄比亚也有米格-21，这是由古巴飞行员驾驶的。可这些抽雪茄、跳桑巴长大的家伙比不上当海盗的前辈，在埃索米格-21的对磕中，被索马里打下来4架。
在1999年的厄立特里亚独立战争中，埃塞俄比亚和厄立特里亚又打了起来。这一次，埃塞俄比亚的米格-21再次出战，不过撞上了厄立特里亚从乌克兰弄来的米格-29，结果年迈体衰的米格爷爷打不过年轻力壮的米格孙子。可是螳螂捕蝉，黄雀在后，在一次空战中，厄立特里亚的米格-29刚刚击落被作为诱饵的埃塞俄比亚的米格-21，被隐蔽在旁的从俄罗斯弄来的埃塞俄比亚的苏-27击落，阿斯特 托萝沙上尉成为历史上第一个在空战中击落对手的女飞行员。
米格-21尽管优秀，但这毕竟是轻型战斗机，甚至轻于米格-19。米格设计局在I-320落选之后，一直没有放弃对重型截击机的努力。20世纪50年代末、60年代初时，苏联国土防空军和美国的同行一样，着眼于地面雷达导引的全自动拦截，机载雷达用于在自动拦截的最后阶段接过地面雷达指引的目标，完成攻击。面向北冰洋的广袤的北方是美国战略轰炸机入侵苏联的最短途径，为了用尽可能少的截击机基本覆盖尽可能宽的边防线，截击机需要具有很大的速度和航程，需要装备探测距离很远的雷达和远程空空导弹，携载完善的机载电子设备，这对米格-21这样的轻型战斗机是勉为其难了。米格设计局在1958年将米格-21的基本气动布局大大放大，研制了Ye-150，采用了一台图曼斯基R-15涡喷发动机，推力高达99.5千牛，创造了好几个世界速 度 纪 录。Ye-150基本上是为了速度和高度而优化的战斗机，造型彪悍粗野、孔武有力，很有蛮勇之美。但 Ye-150作为实用型截击机还有不少问题，首先是新的R-15发动机还面临很多技术问题。为了减小技术风险，做好生产准备，米格设计局将Ye-150的后机身加宽，装入两台米格-21上用的R-11发动机，这就是Ye-152A。Ye-152A可以在翼尖挂载一对K-7重型空空导弹，较大的机头锥内可以容纳较大的雷达，适合远程高速截击。随着R-15发动机的成熟，米格设计局又转回单发布局，Ye-151变成了Ye-152-1，最终演变成基本上可以投产的Ye-152P。Ye-152甚至还在1961年土希诺航展上露面，西方已经将其命名为米格-23。但这时更为先进、更有发展潜力的米格-25已经跃然纸上，Ye-152系列终于无疾而终，这个“超级米格-21”最终没有获得准生证。
从米格-3到米格-21，短短20年里，米格成长为世界航空界里一颗耀眼的新星。不管是米格-3，还是米格-15、米格-17、米格-19，米格战斗机在苏联的生产期都不长，短则2～3年，长则4～5年，但米格-21的生产期长达20年。在这很长的生产期内，自然也出现了很多以米格-21为基础的试验机。除了上面已经提到的Ye-150/152系列，还有其他几种比较重要。冷战时期，核大战条件下空军如何保持出动率是一个严峻的挑战，东西方为此投入大量的精力，研究垂直/短距起落战斗机，火箭助推起飞和零距离起飞是另外的努力。米格-21作为这一时代苏联最先进的前线战斗机，当然不会错过这一大潮。为了尽可能保持米格-21的基本气动外形和机械结构，米格设计局在米格-21F-13的机身重心稍前的地方加宽机身，安装了两台科列索夫RD-36升力发动机，用于在短距起降时提供达机身重量1/3的推力，大大缩短起飞着陆距离，这就是Ye-7PD（PD指升力发动机）。在20世纪60年代时，人们认为升力发动机的工作时间短，所以可以放宽对发动机寿命和油耗的考虑，而大大简化结构、减轻重量和提高推力。如今推重比为10的战斗机发动机已经是技术前沿了，但六七十年代的升力发动机的推重比可以达到20，就是因为不需要长时间工作，很多东西可以“偷工减料”。米高扬并没有打算研制一架垂直起降战斗机，加装升力发动机的目的只是大大缩短起飞着陆滑跑距离，所以RD-36有一个80度的安装角，而不是垂直于地面的。由于不需要垂直起飞着陆，升力发动机的推力就不必超过机体重量，这大大降低了对升力发动机的要求，简化了设计。同时，不要求垂直起飞着陆也避免了悬停时的姿态控制和燃气回流对机身的烧蚀问题，在结构和飞行控制上大大简化了。但在飞行试验中，升力发动机打开后，发现有严重的姿态控制问题，平顺地着陆很不容易。Ye-7PD只是试验机，并没有打算过投产。在1966年土希诺航展演示之后，西方错误地将其命名为米格-21PD，期待着苏联投产。苏联有意不纠正西方的误解，保持Ye-7PD即将投产的假象，成为冷战时期斗智的一段轶事。
进入20世纪60年代后，远程截击早已雷达和导弹化，即使是空中格斗，目视搜索加航炮攻击也已经过时了，战斗机装载雷达和先进航电成为越来越明显的趋势，于是米格-21这样的机头进气布局就越来越不合时宜。在电子技术没有本质差别的情况下，雷达天线的尺寸和雷达的性能成直接关系。为了容纳越来越大而且越来越重的机载雷达，米格-21的传统的机头中心调节锥里的空间已经远远不够，只有采用封闭的锥形机头才能提供足够的空间。进气口移到两侧对气动布局的影响较大，于是米格设计局把进气口移到机腹下，这还有对进气气流预压缩的作用，改善大迎角时进气口的效率。另一方面，飞机速度增加时，飞机的升力中心后移，飞机的低头力矩增加，需要压平尾为补偿，造成所谓配平阻力，也损失了平尾可以用于机动的控制作用。为了减少配平阻力和补偿机动性损失，米格设计局在Ye-8的机头两侧加装鸭翼，以增加机头升力，既为平尾卸载，也增加机动性和改善起飞着陆性能。但这不是常规意义下的鸭翼，米格设计局富有创意地将鸭翼设计成在亚声速到跨声速时像风向标一样随气流自由转动，只有在马赫数达1.5以上的超声速时才固定，作为鸭翼使用。这样既能获得超声速时所需要的前机身升力，增加升力系数达到一倍，又避免了亚声速到跨声速机动飞行时鸭翼带来的飞行控制问题以及和全动平尾的协调问题。
米格设计局对Ye-8抱有很大的希望。Ye-8不仅保留了米格-21的优秀的机动性能和轻巧，还可以装备较大的雷达。更重要的是，Ye-8和米格-21共用后机身、机翼、尾翼和发动机，生产转型很容易。米格设计局信心满满地内定将Ye-4空出来的米格-23的编号用到这里，但Ye-8在试飞中出过一次严重事故，发动机在空中爆炸，试飞员莫索洛夫弹射跳伞时，发动机再次爆炸，莫索洛夫身受重伤，在空中就昏迷了过去。送医院急救过程中，医生两次发出病危通知，但他竟然活了过来，几个月后大体恢复了健康，不过试飞员是不能再做了。另外的问题就是Ye-8使用R-21发动机，非加力推力增加到46.0千牛，加力推力增加到70.6千牛。R-21减少了压气机的级数，这本来的用意是降低重量、简化维修，但设计和强度不过关，压气机盘在空中碎裂，造成爆炸，最后只能增加压气机级数，但进度严重拖延，导致后来下马。Ye-8的性能相当不错，据说Ye-8本来有生产计划，但米格-23的成功和R-21发动机的问题使这一计划被搁置了。米高扬对Ye-8的下马特别惋惜，这本来可以成为同时具有高机动性和先进航电的轻型战斗机的先驱的。
在苏联时代，航空技术从来就不是单纯的技术问题或者经济问题。为了和西方争夺超声速客机的领先地位，苏联在1962年开始研制图-144超声速客机。这是一个政治任务，为此米格设计局受命改装一架米格-21，专门用来研究和图-144的机翼有关的气动问题，这就是采用无尾大三角翼的米格-21I。米格-21I的数据是图-144设计的关键，图-144也确实抢在英法的“协和”式之前首飞，但由于严重的技术和经济问题，早早退出了航班服务。如今，米格-21I和图-144一同在莫斯科郊外的莫尼诺航空博物馆里追忆过去的辉煌。
今天的各国空军中依然有大量的米格-21在服役。相对来说，米格-21的现代化升级市场比所有其他二代战斗机的升级市场都要热闹，说明了米格-21的基本设计的生命力。以色列用下马的“狮”式战斗机的电子技术和武器系统技术推出米格-21-2000的改装套件，罗马尼亚已经用这套套件改装了一批米格-21MF，称为米格-21“枪骑兵”。米格设计局也推出了自己的升级套件，称为米格-21-93，可以发射包括R-73近程红外制导空空导弹和R-77有源雷达制导中程空空导弹在内的先进空空导弹，印度已经采用这个套件为印度的大批米格-21升级，在LCA服役之前还要挑很长时间的大梁。各国的升级套件都以米格-21MF或比斯为基础，对较早的米格-21F-13没有多少动作。这是因为MF的机头锥较大，可以容纳现代机载雷达，较大的机身空间也有利于容纳增加的电子设备。F的机头锥和机身空间实在太局促，较难有所作为。