台儿庄大战后，中共主席发表了《论持久战》的著作，白崇禧从周恩来那里得到这篇著作的原文，看后深表赞同。当下，将此文的基本精神摘成两句话：“积小胜为大胜，以空间换时间。”拿去给蒋介石看，蒋氏也十分赞赏。即以此两语由军事委员会令发全军，作为抗日战争的最高战略方针。
在台儿庄大战期间，国民党在武昌召集了临时代表大会。四月一日，大会推蒋介石为国民党总裁，并决议设立三民主义青年团。白崇禧从徐州回到武汉后，蒋介石把成立三民主义青年团的要旨告诉了白崇禧，并要他荐人参加筹备。白氏即介绍他的机要秘书程思远及第五战区政治部主任韦永成听候任用。蒋介石召见后内定程思远为中央团部组织处副处长，去年八月随白崇禧入京的黄季陆则内定为宣传处处长。白崇禧为此对程思远说：“为了团结抗战，广西与中央的关系，应力求从混合达到化合。”
但没有多久，蒋、桂之间仍露裂缝。七月六日，李宗仁从商城回到武昌，住进东湖疗养院去了。他早年当连长时，被敌人枪弹击中左颊，碎牙嵌入牙床，现因在前方长期指挥作战，劳累过度，旧疾复发，需要割治。恰巧黄绍竑于六月接蒋电云：“浙省府声名狼狈，希切实注意。”黄氏接电即来武昌面见蒋介石，要求辞职。蒋氏说：“没有什么，只有所闻。特以告之。”事实上经黄绍竑了解，蒋介石去电是有原因的，因为黄绍竑与新四军太接近了，蒋介石特给他以警告。黄绍竑不满蒋氏此种态度，也住进东湖疗养院去了。那时李济深也住在那里，白崇禧有时来聊天。这几个广西佬住在一起，引人注意，外面传播着这样谣言：李宗仁住院是害了政治病。
七月十五日，蒋介石召见白崇禧，以第五战区在保卫大武汉战役中负责长江北岸的军事，不能一时没有主帅。着白崇禧以副总参谋长代理李宗仁的司令长官职务，赶回前线指挥。白崇禧从抗战大局着想，慨然答应。
七月十七日，白崇禧在商城城北岳家祠设指挥所。十八日，作了下列的军事部署：
令第二十六集团军徐源泉占领合肥以西地区阻敌西进，危急时向霍山转进，紧靠廖磊集团。
令第一集团军廖磊固守大别山东侧各隘口，并与徐源泉保持联系，必要时收容徐源泉集团。
令第二集团军孙连仲由鄂东宋埠向豫南的商城转进。
令李品仙、于学忠、张自忠各以一部在大别山南麓备战，主力就原地从速整训。
时长江南岸军事归第九战区司令长官陈诚指挥。白崇禧为便于与第九战区联络起见，将指挥所从商城搬到宋埠。此时，接李品仙、廖磊先后电告，前方敌情如次：
九江、湖口于七月二十三日至二十五日先后失守，敌企图由长江南北两岸夹攻武汉。
合肥于七月二十七日失守，徐源泉部退守纳城、霍山地区。
八月七日，白崇禧在浠水召开军事会议，决定：以李品仙指挥右翼军，孙连仲指挥左翼军，廖磊指挥中央集团。
李品仙的右翼军团以大别山南麓为根据地，对长江北岸挺进的敌人逐次侧击，预期消灭他们于港湾复杂地区。
孙连仲的左翼军团在长岭关以东淮河上游的流域诱敌西进，并集结兵力于叶家集、河口镇以东地区击破敌人。
廖磊的中央集团固守大别山东麓各要口阻敌窜入，并于大别山的游击根据地屯粮屯弹，组织民众，建筑工事，以期长期抵抗敌人。
八月十六日，白崇禧以“作战命令”下达上述决定给各军团。
八月十八日，敌海军掩护波多旅团在长江北岸小池口登陆，协助敌第六师团攻占黄梅。右翼兵团退守广济，九月五日起，敌猛攻广济正面。九月六日，白崇禧令廖磊、张义纯两军向黄梅侧击敌的后方。占领大河镇、双城驿，不料守广济的何知重军不待命令竟于是晚撤退，敌遂占领广济。
在左翼方面，白崇禧看到敌陷黄梅后，杨柳、独山相继不守，于是急令宋希濂军急行到叶家集布防，宋部以大别山的富金山为据点与敌激战，杀敌五六千，毙其联队人两千，敌攻势为之顿挫。此时，张义纯军切断了广济以东的公路，敌的主力向东南山地撤退。但广济尚有顽敌。
白崇禧以为左翼兵团应乘敌受到挫折的关键时刻，积极部署反攻，具体时间由孙连仲总司令裁定。九月十日，右翼萧之楚（1896—1958，参加过北伐战争和进攻红军诸役。1930—1948年历任国民党第26军军长，第七绥靖区副司令官等职。抗战期间功勋卓著。后退居台湾。）、韦云淞两军解决了广济的残敌，逐次向东扫荡，孙连仲正想乘势准备反攻，不幸富春山失守，宋希濂军退到商城、潢川。白崇禧急电话宋希濂，应与张自忠部构成犄角之势，防堵敌人。右翼敌人乘时反攻，遂使广济得而复失。
九月十五日，军委会命令把原来由南岸第九战区指挥的田家镇要塞防务，交给第五战区接管。白崇禧对此顿兴抵触情绪。他以为阵前易将和中途变更部署，同样是匆忙上马，给指挥带来许多困难，这是统帅部没有成熟的具体表现，军令部应对此负责（当时军令部作战厅厅长是刘斐）。
白崇禧接管田家镇要塞防务时，武穴已经失守，我守军转移广济以西的界岭南北第二线阵地及田家镇要塞，白崇禧以张义纯、萧之楚、何知重等军向敌侧背进攻，策应田家镇要塞守军作战，成夹击歼敌之势。激战至九月下旬，敌死伤甚众。九月二十八日，由武穴西进之敌，在敌机七十余架大炮百余门狂轰猛炸配合下进攻田家镇，我要塞阵地几乎全毁。守军伤亡殆尽。是日晚，田家镇要塞陷落。但此役先后毙敌六七千人。十月初，敌舰驶入田家镇以西，在蕲春、黄冈等处登陆，策应由广济西进。十月十五日，日军进至黄陂，直逼汉口侧背。
自九月十一日我守军放弃富金山阵地后，敌分兵两路进犯：一路由第十三师团及第十师团濒谷支队于九月十八日攻潢川，张自忠第五十九军、孙连仲第二集团军及宋希濂部与敌奋战，延至十九日，潢川失陷，敌越罗山西进。白崇禧复以胡宗南的第十七军团在信阳以东予敌迎头痛击，敌派第三师团前来增援。胡宗南部以伤亡过重于十月十二日放弃信阳，退守桐柏附近山地；敌另一路于九月十六日攻占商城、麻城，与溯江西上的日军相呼应。至此武汉外围的要塞、阵地均被日军攻陷。武汉北、东、东南三面均处于日军包围之中。白崇禧应召回武汉商军事局势，五战区由李宗仁继续指挥。十二月二十四日，蒋介石下令从武汉撤退。
在指挥保卫大武汉军事期间，白崇禧患了恶性疟疾。蒋介石派专门医生给他治疗，及回到在汉口黄陂路新设的寓所时，几乎体重减了二十磅。后又患风湿症，经入东湖疗养院治疗一周，始告痊愈。