太祖为功臣加官晋爵之后，考虑到宋、元的弊端，就仿照古制，给王子王孙们封藩。当时封了九个儿子，一个侄孙。每年赐给一万石粮食。身边的官属、护卫最多的有一万九千人，最少的也有三千人。冕服、车、旗、府第仅次于天子，公侯不得超越。后来尾大不掉，成为燕王靖难的祸端。
洪武四年正月。太祖下诏伐蜀，命中山侯汤和为征西将军，江夏侯周德兴、德庆侯廖永忠为副将，带领水兵从瞿塘进发；颍川侯傅友德为征虏前将军，济宁侯顾时为副将，率陆兵从秦、陇进发。浩浩荡荡，前去讨伐明昇。明昇的父亲明玉珍原来是徐寿辉的部下，身长八尺有余，一只眼睛有两个瞳仁，驻守在淝阳。一次与元兵搏斗的时候，右眼中箭，于是成了独眼。后来，明玉珍占据蜀地，徐寿辉被杀之后，他就自称陇蜀王。再后来称帝，国号夏。病逝后由儿子明昇继位。明军攻克元朝都城的时候，明昇曾写信道贺。后来，太祖派人前去招降，明昇不肯答应。明军于是水陆出兵，大举进攻。
蜀丞相戴寿和平章吴友仁，设下防御的计策：用铁索为链，横断瞿塘峡口。在峡内羊角山旁边，凿穿石壁，系上铁链，架起飞桥，上面载上火炮，抵御敌军。汤和等人率令水兵来到峡口，果然被阻挡下来。傅友德趁夜抵达阶州，守将丁世珍弃城而逃。傅友德攻下阶州，又进攻文州、绵州，连战连捷。戴寿、向大亨逃到成都，吴友仁逃到保宁。
等到瞿塘峡的守卫渐渐松懈下来，明副将军廖永忠就偷偷派了几百名精兵，穿着青蓑衣，带着干粮水筒，翻过山度关。蜀山草木茂盛，明军穿着青衣，很难辨认，因此无人知晓。廖永忠料定他们已经越过关卡，就带领水兵猛攻，逆江而上。守将邹兴前来迎战，廖永忠令军士们奋力上前，一面接战，一面纵火。霎时间江上一片通红，铁索尽断。邹兴正在苦苦支撑，忽然后面有数十艘小船，载着青衣兵顺流而下。明军前后夹攻，就算邹兴浑身是手，这时也难以招架。突然间一支冷箭射过来，穿透了邹兴的脑袋，一个蜀帅就这样到阎王那里报到去了。
邹兴死后，蜀兵溃散。廖永忠随即进攻夔州。哪知夔州城门大开，城中空无一人，任人自由出入。廖永忠不费一兵一卒就占领了夔州。第二天，汤和赶来与廖永忠会师，商议攻打重庆的事情。廖永忠麾军再进，攻入铜罗峡。明昇尚且年幼，听说明军大队杀过来了，吓得魂不附体，立即召集群臣商议。左丞相刘仁劝明昇逃往成都，明昇的母亲彭氏哭着说：“即使逃到成都，也只能苟延残喘几天，不如早点投降，还能保全百姓的性命。”明昇听了，马上派人奉表投降。汤和与廖永忠一同来到重庆。明昇将自己绑上，嘴里衔着玉璧，带领百官出城投降。汤和下马接过玉璧，廖永忠替他松绑，然后好言抚慰，并下令诸将不得侵扰宫廷。随即入城安抚百姓，并派人押送明昇以及明昇的母亲彭氏赶往南京。
这时，成都、保宁仍然坚守不下。傅友德围攻成都，戴寿、向大亨带领弓弩手拼命射箭，明军的前队大多被射倒，连傅友德也身中数箭。傅友德包扎好伤口继续战斗，部兵也拼死杀过去，戴、向二人抵挡不住，逃回城中。过了几天，城门大开。傅友德急忙麾军入城，不料城中却奔出象群，势不可当。幸好傅友德已经预备好火炮，轮番射击，大象才往城里奔去。守城的士兵大多被象群践踏而死，门都没来得及关上，明军趁机一拥而入。戴寿、向大亨不能再战，只得束手投降。傅友德又移兵保宁，正巧周德兴等人领兵到来，两下夹攻，城池当即被攻破。吴友仁无路可逃，被明军擒住。丁世珍从阶州逃走后，召集残兵败将袭击了文州，杀死了明将朱显忠。傅友德亲自支援，丁世珍再次逃走，后来被部下杀死。蜀地平定。
明昇被带到京城后，太祖宣他入见。明昇一个劲儿地发抖，太祖和颜悦色地安慰他，并封他为归义侯，还在京师赐了房子。汤和等人从蜀地班师回来，一路带着戴寿、向大亨、吴友仁等人。不料戴寿、向大亨乘汤和不备竟投河自尽。吴友仁被绑在船里，一直押解到南京，最后被斩首示众。其余的降将都被发配徐州。第二年，太祖将陈理、明昇流放到高丽国去了。
元朝大将扩廓铁木儿逃回和林后，元主爱猷识理达腊仍然对他委以重任。扩廓铁木儿于是屡屡发兵侵扰明朝边疆。太祖又命徐达为征北大将军，出雁门关，攻打和林；李文忠为左副将军，出居庸关，攻打应昌；冯胜为右副将军，出金兰关，攻打甘肃。徐达用都督蓝玉为先锋，来到野马川时，正遇到扩廓铁木儿的部下在河边饮马，于是冲杀过去。敌兵逃走，丢下数百匹战马。蓝玉追到图拉河，与扩廓铁木儿接仗。战了几个时辰，扩廓铁木儿败走，蓝玉长驱直入。各军都仗着锐气，争先恐后地追赶敌兵。扩廓铁木儿跑到山谷，后来又向北逃窜。蓝玉担心遇到埋伏，就让将士们暂且停下。谁知将士们不肯驻足，一定要灭掉扩廓铁木儿才肯罢休。两军一逃一追，转眼就越过了岭北。猛然听到一声呼哨，元兵从四面冲出，统帅贺宗哲来战蓝玉。扩廓铁木儿又从前面杀回，把明军冲断成数截，首尾不能相顾。加上山路崎岖，进退两难，将士们这时才知道扩廓铁木儿的厉害，可是已经晚了。蓝玉急忙下令退兵，并亲自断后。哪知杀声四起，草木皆兵。各军急不择路，不是坠下悬崖，就是填了沟壑。正在这危急时刻，幸亏徐达带兵前来支援蓝玉，这才杀退敌兵。徐达回营后，检查军士，损失一万多人，不禁叹息：“诚意伯曾和我说，扩廓铁木儿不可轻视。这次都是我的过失，不能责怪部下！”于是上疏参劾自己。奏折刚刚发走，就接到左右两路的捷音。徐达这才转忧为喜：“两军告捷，皇上也能宽心了。”
太祖接到军报后，慰劳三军，没有责怪徐达，只是命徐达、李文忠镇守山西、北平。扩廓铁木儿不敢再来侵扰，跟着元主迁徙到金山。到了洪武七年，太祖传谕元主，让他撤除帝号，元主没有回复。太祖又招降扩廓铁木儿，前后写了七封信，都石沉大海。扩廓铁木儿于洪武八年八月，在哈拉那海的衙庭病殁，妻子毛氏自尽身亡。太祖在宴请群臣的时候，问天下的奇男子是谁？群臣都说是常国公。太祖叹息道：“你们都认为常遇春是奇男子吗？常遇春虽然是人杰，却臣服于我。只有元将扩廓铁木儿，始终不肯臣服，他才是真正的奇男子呢！”