建武二年五月，光武帝册立郭贵人为皇后，儿子刘强为皇太子。郭氏是刘扬的外甥女，跟随光武帝来到洛阳。光武帝即位时，郭氏生下一个男孩，取名刘强。当时阴丽华也被迎入洛阳，与郭氏同时受封为贵人。阴丽华的姿色超过郭氏，而且性情温顺，光武帝本想立她为后，她却以郭氏有儿子为由推辞，情愿将皇后之位让给郭氏。光武帝于是立郭氏为后，将两岁小儿刘强立为储君。
光武帝又分封宗室，封刘良为广阳王，刘歙为泗水王，刘祉为城阳王，刘歙的儿子刘终为淄川王。追封刘<纟寅>为齐武王，刘仲为鲁哀王，刘<纟寅>的儿子刘章为太原王。刘仲死后无子，将刘<纟寅>的次子刘兴过继给他，袭封鲁王。当时人心未定，众贼还未平定，渔阳太守彭宠等人又相继造反，警报频传。光武帝虽然派兵讨伐，却总是顾此失彼，只好先从近处着手，依次肃清。刘玄死后，他的部下占据南方，不肯听命于洛阳。光武帝召集将士，商议出兵，他对众人说：“郾城最顽固，其次是宛城，谁敢率兵攻打？”话刚说完，就有人接着说：“臣愿意攻打郾城！”光武帝见是执金吾贾复，就笑着说：“执金吾前去攻打郾城，朕还担心什么？宛城就让大司马去！”贾复领兵离开后，大司马吴汉前去攻打宛城。郾城守将尹尊，曾被刘玄封为郾王，与贾复相持了一个月，城中没了粮食，只好出来投降。宛城由宛王刘赐把守，吴汉领兵一到，也立即投降。两处先后传来捷报，光武帝本来想重罚叛军，只因刘赐是本族兄弟，所以不但不罚，反而封他为慎侯。不久，召陵、新息也被贾复平定。
大司马吴汉转而攻打南阳，与檀乡贼众打了数仗，连战连胜，斩杀数万，降服数万。檀乡贼都是刁子都的余党，刁子都被部下杀害后，剩余的人跑到檀乡，纠集各地盗匪作乱，人称檀乡贼，共计十万。此次被吴汉打败，檀乡贼所剩无几，逃入西山，推选黎伯卿为首领。黎伯卿抵抗几个月，仍被吴汉捣破。光武帝得到捷报，亲自前去慰问，不但增加吴汉的食邑，还晋封他为广平侯。此外建义大将军朱祐、大将军杜茂、执金吾贾复、扬化将军坚镡、偏将军王霸、骑都尉刘隆、马武、阴识等人，各有战功，都得到奖赏。
朱祐，字仲先，南阳宛人，曾跟从刘氏起义，转战多年。杜茂，字诸公，南阳冠军人，在光武帝到河北时，投靠军中。坚镡，字子伋，颍川襄城人，曾为郡县掾吏，颇有才干，有人向光武帝推荐他，从此受到重用，被封为扬化将军。刘隆，字元伯，本是光武帝的同宗，他的父亲是刘礼，之前与安众侯刘崇讨伐王莽，战败而死。刘隆那时年幼，没有受到连累。后来游学长安，刘玄召他为骑都尉，他见刘玄不能成事，就到河内追随光武帝。阴识是阴贵人的兄长，被封为阴乡侯，光武帝因他从军有功，准备增加他的封邑。阴识叩头推让，光武帝见他心意诚恳，就不再加封。阴识为人小心谨慎，即便立了战功，也谦退有礼，因此被人们称颂。
光武帝慰劳完毕，命吴汉前去平定南阳。吴汉接连攻下涅阳、郦穰、新野等地。贾复与偏将军冯异向北攻打五楼、五幡的残贼，也连连告捷。只有大司徒邓禹入关安抚百姓，被赤眉回击，屡战不利，从长安退到高陵，士兵又饥又困，狼狈不堪。光武帝踌躇一番，不得不改派他人前去讨伐赤眉。赤眉前次出关西行，妄图进入陇地。陇地由隗嚣占据，他派杨广率兵迎头截击，杀得赤眉七零八落，慌忙逃走，将所掠夺的财物全部抛弃。
赤眉逃到阳城山谷，又遇上大雪，冻死了很多人，无奈之下只得返回长安。他们认为长安内外，十室九空，没有东西可以掠夺，加上长安已由邓禹把守，不容易进去，不如去汉朝陵寝，或许可以抢劫一些财物，于是一哄而去，闯入园陵。守陵的吏民早已逃得精光，赤眉得以任意掘坟。皇后、妃子的棺材都被劈开，有几个棺材是用玉做成的，尸体没有腐烂，面目栩栩如生。赤眉贼起了淫心，竟将她们的衣服剥去，将她们赤裸裸地放在地上侮辱一番。最奇怪的是吕后的遗体，脸色比生前还要娇嫩，受了侮辱以后，尸体才变色。霸陵是文帝的坟墓，文帝崇尚节俭，没有什么值钱的东西，所以赤眉没有挖掘，才得以保全。杜陵是宣帝的坟墓，由延岑率人把守，赤眉不敢侵犯，因此安然如故。
延岑是南阳人，也是一个绿林盗贼，起兵汉中，打败汉中王刘嘉，据地称雄。刘嘉向关中求援，刘玄那时还没有战败，于是派李宝领兵前往，与刘嘉合兵攻打延岑。延岑寡不敌众，由汉中向北到达杜陵。他虽然也出去掠夺，行为同盗贼一样，但与赤眉相比，还算有些纪律。邓禹听说赤眉挖掘陵寝，急忙令将士前去攻打，反被赤眉打败，伤亡甚多。邓禹于是亲自率兵前往，刚走到云阳，就接到长安警耗，赤眉乘虚而入，长安失守。邓禹无路可归。后来听说赤眉的将领逄安前去攻打延岑，也想伺机偷袭。好容易到了长安城下，正要率兵攻打，偏偏谢禄率兵赶到。一场交战，邓禹再次战败，不得已退到高陵，向洛阳求救。
光武帝思考再三，决定让偏将军冯异代替邓禹。冯异叩头领命，向西进发。一路上恩威兼施，百姓畏服，群盗纷纷投降。光武帝回到洛阳，接连收到冯异的捷报，知道冯异定能取胜，就召邓禹回都。不久，邓禹上奏，说刘玄的部将廖湛，联合赤眉攻打汉中，汉中王刘嘉打败敌人，阵斩廖湛，只是军中缺乏粮食，正好顺便招抚。光武帝准邓禹所请。刘嘉的妻子是来歙的妹妹，来歙与光武帝有亲戚关系，于是就劝刘嘉从命。刘嘉这才让邓禹转达书信，请命效力，并说廖湛死后，赤眉失势，近日赤眉的将领逄安又被延岑打败，部下死了十多万，臣料想赤眉不久必会灭亡，等臣筹足军粮，便可一举歼灭。光武帝已经派冯异代替邓禹，于是颁诏给邓禹，让他赶快回来。
邓禹看到诏令后，为自己没有立功而羞耻，不肯回洛阳。碰巧京城一带闹起饥荒，白骨遍野，赤眉无从掠夺，果然东去，部下还有二十万。光武帝得知这个消息，立即派破奸将军侯进等人出兵新安，建威大将军耿弇等人出兵宜阳，出发时又传令说：“盗贼若向东走，宜阳的兵就到新安会合；盗贼若向南走，新安的兵就到宜阳会合。”然后又让冯异选择险要的地方伏击。冯异奉命驻兵华阴，正值赤眉东来，于是迎头攻击，六十多天里交战数十次，收降赤眉将士五千多人。
不久已是建武三年，光武帝命冯异为征西大将军，并催促邓禹限期还都。邓禹鼓励饥饿的士兵攻打赤眉，再次失利，这才率车骑将军邓弘等人东归。途中与冯异相遇，邓禹又想与冯异一同进攻赤眉。冯异说：“我与盗贼战斗几十天，虽然俘虏了一些敌人，但盗贼人数太多，须慢慢招降，不可猛攻！并且皇上已经部署好一切，让我在西面夹击，这乃是万全之策。你不如遵旨东归，让我去荡平赤眉。”邓禹听了冯异的话，还以为冯异不肯分功给他，私下猜忌起来。邓弘也有这样的想法，于是自己请命做先锋，引兵急进。赤眉一齐迎战，邓弘大败。邓禹望见后，急忙邀冯异一同援助，双方又打了好一会儿，赤眉才退去。
冯异劝邓禹说：“赤眉并非真的战败，我军又饥又累，应暂时休息，不要再追赶了！”邓禹不听，冯异只好跟从。没走几步，忽然听到几声呼哨，赤眉从四面围陇过来，把邓禹、冯异二军冲成几截。邓禹、冯异的部下又饥又乏，见敌人气势汹汹，争着逃跑。邓禹自知打不过，领着二十四个骑兵杀出一条血路，向宜阳逃去。邓弘早已逃得不知去向，只剩下冯异一军，叫他如何抵挡？冯异逃到回溪阪，溪长四里，旁边有峭壁，地势陡峻。冯异与部下数人攀登峭壁，才得以逃脱。
这一仗，汉军死伤三千多人，其余的全部逃跑。多亏冯异脱身回营，下令召集逃散的士兵，士兵得知冯异安然无恙，连夜赶来，共召回一万人。第二天，冯异招募士兵，与赤眉约期再战。赤眉自恃打了胜仗，骄傲起来，不把冯异放在眼里，等到战期临近，便令一万人作为前锋，趁凌晨前去挑战。冯异早已做好部署，一听说敌人到来，就派两千精兵出营交战。双方旗鼓相当，呐喊声震天动地，一直杀到日落，还是不分胜负。后来冯异把红旗一挥，突然有一支人马向赤眉阵中冲去，服饰与赤眉相同，赤眉错以为是自己的党羽，慌忙招呼。谁料到来人劈头向他们打来，赤眉后队顿时大乱。再经冯异率军攻击，杀死赤眉不计其数。原来冯异事先让一千个壮士改穿赤眉的衣服，夜里埋伏在路边，约好以红旗为号，叫他们捣乱敌军。赤眉果然中计，最终一败涂地。冯异率兵追到崤底，截住男女八万人，这八万男女全部投降。剩下十万贼兵，向东逃往宜阳。
冯异飞书报捷，光武帝亲自率领六军，到宜阳截住赤眉。赤眉正拼命东逃，到了宜阳，见前面旌旗蔽天，中间拥着汉天子的御驾，黄盖大旗，威风凛凛，顿时叫苦不迭。连樊崇、逄安等身经百战、杀人不眨眼的人，也仓皇失措。众人无计可施，只好派刘恭前去乞降。刘恭到了汉营，见了光武帝，把投降书呈上。光武帝准许他们投降，刘恭问：“刘盆子投降，陛下将怎样对待他呢？”光武帝说道：“饶他不死。”刘恭立即回去禀报。刘盆子得到消息后，率领部下投降，献上传国御玺，并将兵器全部上交。
光武帝对投降的将士说：“你们大逆不道，所过之处，屠杀老弱，危害社稷，残暴之极，本应全部诛杀。但朕念你们还有三个优点：一是未曾抛弃家人，二是能立宗室为帝，三是肯来归降，就网开一面，法外施恩，此后你们应洗心革面，共享太平！”众人一齐跪下，高呼万岁。光武帝让众人起来，然后回到都城，令投降的将领居住在洛阳，赐给每人宅院一所，良田二顷，其余的发一些钱让他们回去。杨音对皇叔刘良有恩，才没被杀。刘良先依附刘玄，刘玄战败时，刘良曾得到杨音的厚待。光武帝为叔叔报恩，封杨音为关内侯，让他与徐宣安享天年。刘恭替刘玄报仇，杀死谢禄，然后自首下狱，才免去一死。樊崇、逄安在洛阳住了几个月，又想造反，相继被杀。光武帝怜爱刘盆子，给了他很多赏赐，让他在刘良部下做郎中。