奉车都尉窦固与众将讨伐北匈奴，其他的将领都没有得到赏赐，只有窦固行军至天山，杀敌颇多，受到封赏。窦固是前大司空窦融的侄子，父亲窦友曾被封为显亲侯。窦友死后，窦固承袭爵位，娶涅阳公主为妻，显贵无比。明帝因窦固以前住在河西，熟悉边关的事情，特令他北伐。天山一战，窦固功劳在众人之上，朝廷又下令让耿秉等人都听从窦固的调遣。窦固想效仿汉武帝，招抚西域，截断匈奴的右臂，以夷制夷，特选出一个智勇双全的属吏，与从事郭恂一同前往西域。此人就是已故文吏班彪的小儿子班超。
班彪擅长文辞，官至望都长。他的长子班固，字孟坚，九岁便能写出文章，长大成人后，博览群书。明帝召班固为兰台令史，命他编撰史书。他有一个弟弟名叫班超，字仲升，少年时就胸怀大志，不拘小节。班固上任时，班超与母亲跟随入都。班超在官署中做书佣，终日劳苦，所得俸禄却寥寥无几。他曾扔下笔愤慨道：“大丈夫就应该效仿张骞，建功立业，以此封侯。怎能在笔墨之间过日子呢？”左右听了，不禁偷笑，班超奋然说：“你们怎知壮士之志，为何要笑我？”不久，班超与相士交谈，问及将来，相士说：“今日布衣，他日当封侯万里！”不久果然得到朝廷的诏令，让他与兄长班固一同为官，也被封为兰台令史。上任一年多，又因事被罢官。窦固欣赏班超的才能，殷勤款待他，等手握兵权后，就提升班超为假司马，让班超与郭恂一同出使西域。
光武帝不愿再打仗，西域一带，任由他们自己做主。因此车师、鄯善等国又去依附匈奴。莎车王贤恃强凌弱，吞并于寘、大宛等国，并派部将君得率兵监守。于寘大将休莫霸招集兵马，攻杀君得，自立为王。莎车王贤十分气愤，率领各国士兵攻打休莫霸，却被休莫霸打败，伤亡过半。休莫霸趁势围攻莎车，不料身中暗箭，在回国途中丧命。国相苏榆勒等人共立休莫霸的侄子广德为王。当时龟兹王则罗被国人杀害，则罗本是莎车王贤的小儿子，国人既然敢杀死则罗，当然不服莎车王。龟兹人又担心莎车王前来攻打自己，索性归顺匈奴，率先攻打莎车。双方争战不休，各有死伤。于寘王广德乘他疲乏，派弟弟仁领兵一万，直逼莎车城下。莎车王贤接连遭遇战事，自知不能抵敌，就派人到广德营中求和，表示愿将女儿许配给广德。广德踌躇半天才答应。
过了一年，于寘又派来三四万人马，将莎车城团团围住。莎车王贤登城俯视，见广德在阵后跨马扬鞭，正在指挥，就大声喝道：“你是我女婿，无端前来侵犯，究竟是为什么？”广德回答说：“我们很久不见，所以特来问候！请你出城联盟，再次修好。”贤听了这话，犹豫不决，于是和国相且运商议。且运忙说：“广德是大王的女婿，不妨出去见见。”贤于是坦然出城。广德跃马相迎，彼此刚说几句，广德忽然吹了一声暗号，立即涌出几十名壮士把贤拖落马下，捆绑起来。贤还想请且运出来营救，哪知正是且运私自召见广德，叫他前来捉拿贤。且运一见广德得手，便大开城门，迎进于寘的兵马，趁势将贤的妻儿一并拿下。广德留下将士与且运一同守在莎车，自己押着贤等人回国，不久就将他杀死。
匈奴听说莎车被灭，担心广德强盛起来，成为祸患，就征发龟兹、焉耆、尉黎等国的骑兵共三万人，围攻于寘。广德料知打不过他们，派人乞降，并派出长子做人质，每年贡献财物。匈奴这才退兵，另立莎车王贤的儿子齐黎为莎车王，广德害怕匈奴，也不敢相争。西域各国，还要数广德最强盛，其次是鄯善国王。鄯擅自臣服匈奴后，国内无事。
班超与郭恂先到鄯善，一开始，继任国王广还殷勤款待，过了几天，渐渐怠慢下来。班超对吏属说：“你们知道鄯善为什么薄待我们吗？我想鄯善王广必是因为匈奴派人到来，所以待我们不如之前。”话刚说完，恰好鄯善役使来送酒食，班超故意问道：“匈奴的使者已来数日，现在在哪里呢？”役使没料到班超一口道破此事，还以为班超已经都知道了，只好和盘说出。班超将役使留下，悄悄聚集将士三十多人一起饮酒。酒至半酣，班超突然对众人说：“你们和我一同来到这里，本想立大功，求取富贵。现在匈奴使臣才来几天，国王广待我们就大不如以前，倘若他见我们人少，出兵捉拿，送给匈奴，恐怕我们的尸体就要喂豺狼了。怎么办！怎么办！”吏士听了这话，都愁眉不展，说道：“事已至此，只得同甘共苦，生死追随司马！”班超奋然起身说：“不入虎穴，焉得虎子？只有乘夜攻打匈奴使臣，如果能将匈奴使臣杀死，鄯擅自然畏惧，功成名就，在此一举了！”众人听了，犹豫不决，半晌才说道：“还要与郭从事商议商议！”班超生气地说：“吉凶就取决于今夜，郭从事是文吏，听说此事必定恐慌！一旦密谋泄露，我们反而死得更快，怎么算得上壮士呢？”众人见班超怒容满面，也都畏服，愿意按班超的话去做。
班超命随从装束停当，等到半夜，率领这三十多人，直奔匈奴使臣的营中。当时北风大起，众人走走退退，脸上都露出害怕的神色。班超对他们说：“这真是天助我也，尽管大胆前去，不要有顾虑！”说着，就令十人拿着鼓，绕到营帐后面，并嘱咐他们说：“如果看见火光，就边敲鼓边大叫，千万不要失约！”十人领命离去。又派二十人拿着箭，在营帐外面埋伏。班超自己领着几个人，顺风放火。匈奴使臣从梦中惊醒，走投无路，顿时乱作一团。班超首先冲入营中，杀死三人，随从一拥而上，把匈奴使者杀得一个不留。
班超又召来鄯善王广，取出匈奴使臣的人头，广吓得面如土色，班超趁机宣扬汉朝的威德，叫他从今以后不要再与北匈奴往来。广连忙跪在地上叩头，唯唯听命，又将自己的儿子作为人质，派他跟随班超一同回汉都。窦固十分欢喜，上书奏明班超的功劳，并请求再派人前往西域。明帝看完后，欣然说道：“班超智勇双全，何不让他前往，为何还要另派别人？”于是封班超为军司马。窦固奉命，派班超出使于寘，并想拨兵相助。班超答道：“于寘国家强大，路途遥远，就算带领几百个士兵，也不能济事，反而会成为累赘。我只要以前随行的三十六人就可以了。”说完就上路了。
于寘王广德虽然接见了班超等人，但态度十分傲慢，不甚恭敬，并召巫师进来决定是否与汉修和。巫师装神弄鬼，过了很久才说：“神很恼怒，说于寘王为何想与汉修和？汉使如果骑马前来，可以用马来祭祀我！”广德向来迷信，立即派人向班超要马。班超已探明情况，说须巫师亲自来取。巫师到来之后，班超也不多说，拔出佩刀向他砍去，只听“砉”的一声，巫师的人头已经落地。班超拿着巫师的头颅来见广德，并将以前制服鄯善的情形描述一遍，让广德自己选择。广德十分吃惊，派人到鄯善调查，果然有匈奴使臣被杀、广派儿子做人质的事情，于是广德决定臣服汉朝。匈奴本有将吏留守在于寘监视广德，广德悄悄发兵杀死匈奴将吏。班超将随身带的金帛，拿出来赠给广德以及广德以下的众官。夷人生性贪财，见了这些东西，自然拱手相庆，甘愿听从约束。
于寘、鄯善是西域的大国，两国归附汉朝后，其余小国多半听从，先后将儿子送到汉都。
龟兹王建是匈奴所立，没有臣服于汉朝，并占据天山北路，攻打疏勒，另派龟兹贵人兜题为疏勒王。疏勒在于寘的西北部，班超从小路进入疏勒境内，先派手下田虑带着十个人前去招抚。田虑奉命前往，到了兜题居住的槃橐城，报名求见。兜题没有投降的意思，田虑见他的卫兵寥寥无几，就抢前一步，将兜题拖下来，用绳子将他捆住。兜题左右没一个人敢上前，都躲在一旁。田虑抓住兜题后，飞书禀报班超。
班超急忙赶往疏勒，把该国的将吏全部召来，慷慨说道：“龟兹王无道，你们正应当为前代君主报仇，为何投降胡虏？”国人答说力不从心，只好从长计议。班超又说：“我是大汉使臣，特来安抚你们国家，你们如果能听从我的命令，何须害怕胡虏？前任君主有没有后代，应该立他为王！”国人回答说没有，只有侄子榆勒还在。班超就令人把榆勒迎来做疏勒王，让他改名为忠，国人十分欢喜。班超又把兜题推出来，问众人：“这个人可以杀吗？”众人都说可以杀，班超却说：“杀一个庸夫有何用？不如把他放回，让龟兹知道大汉的威德。”众人都很赞成。班超于是命人将兜题释放，叫他回去告诉龟兹王，立即投降汉朝。
班超安定疏勒以后，派人将此事禀报窦固。窦固当时正在讨伐车师，就命班超暂时留在疏勒，自己与驸马都尉耿秉、骑都尉刘张，领兵直入车师。车师向来分为前后两个朝廷，前王居住在交河城，后王居住在务涂谷，两城相距约数百里。车师曾归附西汉，西汉衰落以后，又归附匈奴。耿秉说车师前王是后王安得的儿子，如果先攻打后王，取胜以后，前王自然不战而服。窦固犹豫不决，耿秉奋然起身说：“我愿意前往！”说完，出营上马，率兵北进。耿秉赶到务涂谷附近，攻破敌人的营垒，斩杀数千人，后王安得非常恐惧，慌忙出门迎接耿秉，叩头乞降。耿秉领他去见窦固，窦固令安得招降前王，前王欣然听命。
平定车师后，窦固又奏请设置西域都护，分设戊、己校尉。朝廷派陈睦为都护，司马耿恭为戊校尉，屯兵金蒲城；谒者关宠为己校尉，屯兵柳中城。窦固班师回京。
不久即是永平十八年仲春，北匈奴听说汉兵已经回去，便派左鹿蠡王率两万骑兵攻打车师后庭。车师后王安得庸弱，无力抵抗，立即派人到金蒲城向耿恭求援。耿恭部下不过两三千人，不便多出，只让司马领兵三百，前去营救。汉兵全军覆没。匈奴兵杀尽汉兵，气焰更加嚣张，立即捣入务涂谷，乱砍乱杀，车师后王安得死于乱军中。匈奴乘胜进攻金蒲城，耿恭把毒药涂在箭头上，等胡虏过来，立即射去，边射边喊：“汉家箭有神的帮助，如果被射中，就无药可救了！”胡虏中箭以后，查看伤口，果然迅速红肿溃烂，于是人人吃惊。凑巧又刮起狂风，接着下起暴雨，耿恭的部下处于上风，趁势反击，杀死了很多匈奴兵。匈奴兵更加怀疑耿恭有神灵相助，竞相逃去。
耿恭料到匈奴必定会卷土重来，就巡视疏勒城，见有涧水，便领兵占住。春去夏来，匈奴果然来攻打疏勒城。耿恭悬赏招募壮士，得了数千名壮士作为前锋，自己率兵跟进，又将匈奴打败。胡虏还不肯离去，屯兵城下，堵住涧水。耿恭回城拒守，将士们断了水源，十分焦渴。耿恭急忙下令在城中打井，掘地十五丈，也不见有水涌出。将士不得已，只好压取马粪汁解渴。耿恭仰天长叹：“我听说李广利曾拔刀刺山，涌出泉水，现在汉朝如此强大，岂无神明保佑？我要虔诚祈祷！”说完，整好衣冠，在井边跪拜。过了一会儿，竟有泉水涌出，众将士齐呼万岁。耿恭令将士们暂时不要喝，把水运到城上，拿给匈奴兵看。匈奴兵都很诧异：“汉校尉真是神灵，怎么能再侵犯？”一声喧哗，胡虏一齐逃去。
此时，明帝在位已有十八年，皇子刘炟深得马皇后喜爱，早已被立为太子，那时刘炟已十八岁。此外明帝还有八个儿子，都是妃嫔所生，长子名叫刘建，封为千乘王，幼年夭折。刘羡被封为广平王，刘恭被封为钜鹿王，刘党被封为乐成王，刘衍被封为下邳王，刘畅被封为汝南王，刘昞被封为常山王，刘长被封为济阴王。众皇子都很年幼，均留在京师。明帝亲定封域，每国只有数县，仅是明帝兄弟所得封地的二分之一。马皇后进言说：“众皇子只食邑数县，是不是太少了？”明帝答道：“我的儿子岂能与先帝的儿子相同？只要够他们吃穿就可以了。”当时司空伏恭已经罢职，改任大司农牟融为司空。司徒邢穆接替虞延。任职两年，淮阳王刘延骄恣无度。有人上书弹劾，说刘延与谢弇及妹夫韩光诅咒朝廷，连邢穆也受到连累，下狱处死，谢弇与韩光全部伏法，刘延受罚较轻，迁往阜陵，只食邑两县。另用大司农王敏为司徒。不久王敏病死，明帝召汝南太守鲍昱入都，提升他为司徒。
鲍昱是前司隶鲍宣的孙子，前鲁郡太守鲍永的儿子。鲍昱开始时任高都长，因除暴安良，被提升为司隶校尉，很有祖父的遗风。不久又任汝南太守，政绩显著。做了司徒后，明帝赏赐给他很多财物，他的儿子鲍德也被封为郎官。
鲍昱位列三公刚一年，明帝突然驾崩。