汉高祖晚年生了病，病情越来越重，连着有十几天没上朝。他不想见人，就专门下了诏令，不允许任何人入宫。大臣们害怕碰钉子，谁也不敢去见他。舞阳侯樊哙仗着自己是汉高沮的连襟，带着大臣们闯进皇宫，对汉高祖说：“当初陛下带着我们打天下，是何等的健壮；如今平定了天下，怎么就变得这么疲惫了？陛下虽说是有病，可也不能老卧床不起呀！陛下难道就忘了当年赵高篡权的事了吗？”汉高祖听了樊哙的劝告，只好勉强挣扎着去上朝。
吕后眼瞧着汉高祖的病越来越重了，急忙请他安排后事。吕后问汉高祖：“陛下百年之后，要是萧丞相再不在了，谁能接替他做丞相呀？”汉高祖说：“曹参可以。”吕后又问：“曹参以后呢？”汉高祖说：“王陵可以，但王陵多少有点儿戆，可以让陈平帮助他。陈平倒是很聪明，可就是难以独挡大事。周勃为人厚道，只可惜文墨不多。然而，将来能够安定刘家天下的还是周勃，可以让他做太尉。”吕后还问：“那以后呢？”汉高祖很不耐烦地说：“那以后的事也不是你能知道的了。”
公元前195年4月，汉高祖终于去世了。可是，吕后却把这消息压住，一连过了四天也不给他发丧。她把自己的心腹审食其传进宫里，跟他一块儿商量说：“诸将和先帝一样都是平民出身。他们平时做先帝的臣下就觉得受委屈，如今再让他们侍奉少主（指太子刘盈），恐怕就更不肯尽心了。要不把他们都灭了门，天下就不能安宁。”他们嘀嘀咕咕地商量了一阵子，决定先把大臣们都杀了，再给汉高祖出殡。
曲周侯郦商得到了这个信儿，急忙去找审食其，对他说：“我听说皇上已经晏驾四天了，可皇后不但不发丧，反而要诛杀大臣，这样做太危险了。如今陈平、灌婴驻守荥阳（今河南荥阳东北），有十万人马；樊哙、周勃驻守燕、代，也有二十万人马。他们要是听说皇上晏驾，大臣们都被灭了门，必定要联合起来进攻关中。到那个时候，不管是皇后、太子还是你本人，恐怕谁也保不住自己的性命啊！”
审食其听了郦商的话，吓得急忙去找吕后商议。吕后也害怕事情闹大了，自己控制不了局面，只好马上公布汉高祖死亡的消息。于是，大臣们便安葬了汉高祖，尊吕皇后为皇太后，立太子刘盈为皇帝，就是汉惠帝。
汉惠帝即位后，朝政大权完全落在吕后手里。吕后忌恨换太子的事，就设法对戚夫人和赵王如意下毒手。她下令把戚夫人囚禁起来，把她的头发削去，给她换上囚犯的衣服，让她天天在永巷里舂米。戚夫人从前给汉高祖宠爱惯了，哪能做得了这种苦活儿。她想起了远在赵国的儿子如意，一边舂着米，一边挺伤心地唱着歌：
子为王，
母为虏。
终日舂薄暮，
常与死为伍。
相离三千里，
当使谁告汝。
吕后听说戚夫人唱歌的事，不由得怒火中烧，马上派人到赵国去接赵王如意，打算把他们母子俩一块儿杀死。可是，吕后接连派去的三个使者，都被赵相周昌顶回来了。周昌知道吕后没有安好心，就让使者转告吕后：“当初，先帝把赵王托付给臣下照管，臣下绝不能做对不起先帝的事。如今听说太后囚禁了戚夫人，又打算把赵王召去一块儿杀死。赵王年龄小，又有病，臣下说什么也不能让赵王到京城去！”吕后不肯罢休，就设法先把周昌调到长安来，然后再派人去接赵王如意。赵王如意失去了周昌，再没有别人给他拿主意，只好跟随使者到长安来。
汉惠帝虽说是吕后的亲生儿子，却也看不惯吕后的作为。他听说赵王如意到了长安，害怕他被吕后杀了，就把他接到皇宫里，让他每天跟自己一块儿吃饭、睡觉。这样，一连过了几个月，吕后无法下毒手。有一天早晨，惠帝起来到外面练习射箭，忘了喊醒赵王如意。没想到就趁这么一会儿功夫，吕后竟派人强迫赵王如意喝了毒药。惠帝回来后，发现赵王如意已经被毒死了。他明明知道这是吕后干的事，也不敢声张，只好派人把赵王如意的尸首悄悄地安葬了。
吕后毒死了赵王如意，又接着去残酷地折磨戚夫人。她派人砍断戚夫人的四肢，剜去她的双眼，熏聋她的耳朵，并且强迫她吃了哑药，把她扔在地窖里，还给她起了个名儿叫“人彘”。吕后知道汉惠帝跟自己不是一个心眼儿，就带着他去参观“人彘”，好给他点厉害瞧瞧。汉惠帝见了这个人不像人、猪不像猪的活物，吓了一大跳。他走到跟前一打听，才知道“人彘”就是戚夫人，不由得放声大哭起来。从此以后，汉惠帝吓得害起病来，有一年多的时间也没有去上朝。他又伤心又生气，派人去责备吕后说：“把戚夫人弄成那个样子，这能说是人干的事吗？我作为太后的儿子，真没有脸面再治理天下了！”他的病好了，就拼命地喝酒、玩乐，希望再患病，早点儿死去。
吕后害死戚夫人和赵王如意，又改立淮阳王刘友为赵王。为了控制刘友，吕后就从她吕家挑选了一个女儿许配给刘友做王后。可是，刘友偏偏爱上了别的姬妾，跟这个吕王后合不来。吕王后非常生气，就离开赵国到长安来告状。她对吕后哭诉说：“赵王经常谩骂太后，说什么等太后百年之后，我非把吕家的人都杀死不可！”吕后听了，也不问青红皂白，就下令把刘友召到京城来，把他监禁在一个馆舍里，也不给他饭吃，想把他饿死。有几个大臣见刘友挺可怜的，偷偷地给他送了一点儿吃的。吕后听说了，就捏造别的罪名，把那几个大臣关进监狱。没过多少日子，刘友就被活活地饿死了。
公元前193年，齐王刘肥到长安来朝见汉惠帝。刘肥是汉高祖早先的情妇曹夫人生的，比汉惠帝还大几岁。汉惠帝挺厚道，完全把他当作大哥看待。有一次，皇宫里举行宴会，汉惠帝让刘肥坐了上座。吕后瞧着生气，顿时起了歹心。她马上派心腹准备了两杯毒酒，招呼刘肥过来给自己祝酒，打算让刘肥把毒酒喝了。不料汉惠帝紧跟在刘肥后面，也过来给吕后祝酒。吕后害怕汉惠帝把毒酒喝了，赶紧站起身来，把那两杯毒酒翻倒在几案上。刘肥眼瞧着这件事挺奇怪的，吓得再也没有敢喝酒。没等宴会结束，他就告辞了。
事后，刘肥向别人一打听，才知道吕后在酒杯里放了毒药，打算把他毒死。他担心逃不出长安，整天吓得提心吊胆。有人偷偷地给刘肥出主意说：“太后的亲生骨肉，只有皇上和鲁元公主。大王封有七十多座城，鲁元公主只封有几座城。如果大王肯把一个郡的地方献出来，请太后转封给公主做汤沐邑（汉代的皇帝、皇后、公主等以供应斋戒沐浴为名占有的私邑），太后心里一高兴，大王就用不着担扰了。”于是，刘肥就把齐国的城阳郡（今山东莒县一带）献给鲁元公主，并且还尊称鲁元公主为齐国的王太后。本来，鲁元公主是刘肥的妹妹，但刘肥为了讨吕后的喜欢，只好把鲁元公主当作自己的母亲。吕后见刘肥挺尊重自己，这才对他放了心，打发他回到齐国去。
吕后这样为所欲为，那些大臣全都睁着一只眼闭着一只眼，谁也不敢说一句反对的话。汉惠帝即位的第二年，萧何死了，吕后让曹参接着做丞相。曹参主持朝政，一切都按照萧何原先的规定办理，对什么事也不做大的变动。他专门挑选了几个上了年岁的、忠厚老实的人做丞相府的官员，由他们处理日常的公务，而他自己对朝廷上的事却什么也不过问。要是有人找他来谈朝廷上的事，他就跟他们喝酒、聊天，弄得别人无法再开口。如果发现哪个大臣出了差错，他就想法给遮掩起来，从来也不声张。在吕后专权的情况下，曹参采取这种无所事事的态度，不过是为了消灾免祸而已。他这样胡里糊涂地做了三年丞相，也害病死了。