杜预在任度支尚书期间，还有不少发明创造，为上至朝廷、下至百姓作出了贡献。比如，杜预曾复制出久已失传的欹器。相传欹器是一种倾斜易覆倒之器，最早见于周代，传说为人君者常把这种器物放在座位右侧以为戒，使人君见到此器便能够居安思危，时刻不忘社稷大业。杜预发挥丰富的想象力，复制出了在汉魏之际失传的欹器，并献给晋武帝，受到晋武帝的夸奖。西晋时，利用水力作动力有了很大的发展。杜预对当时盛行的水碓进行了改进，发明了连机水碓，利用水力带动好几个碓同时舂米。这种连机水碓的动力装置是一个安装在江河岸边的巨大的立式水轮。水轮的长轴上装有一排滚角不动的短横木，就像一排角度不同的齿轮，当水流冲击水轮时，轴上的横木一个接一个地打动一排碓梢，这样使得水碓舂米。这种连机水碓的使用，大大提高了农产品加工业的动力。相传杜预的这一发明曾令京师洛阳米价大跌。杜预还发明了“人排新器”，虽然史籍没有详细记载这种人排新器的构造和功能，但推断其为一种新型的农田水利灌溉工具是没有疑义的。杜预的人排新器很有可能是在东汉杜诗的水排和三国时马钧的翻车的基础上改作而成的。人排新器的发明，大大提高了农田水利灌溉的效率，加速了西晋农业生产的发展，晋武帝时期余粮栖亩、家给人足的“太康之治”的繁荣局面的出现，与此不无关系。
在任度支尚书的七年间，杜预损益万机，奇谋不断，于是朝中的同僚们给他起了个绰号——“杜武库”，称赞他的博学多通，就像古代储藏器物的仓库一样无所不有，其意思类似于人们常说的“智囊”。
五、以计代战一当万
随着西晋政权的巩固和国力的进一步强盛，加之孙吴政局的动荡，灭亡东吴从而实现中国的统一大业被提上日程，这给深谙军事谋略的杜预提供了一次施展军事才能的绝好机会。
晋武帝司马炎有平定东吴统一全国的志向，成宁年间（275~280）更是加紧筹划。但在当时的朝廷上下，大部分人都对此存有异议并加以反对，只有杜预、羊祜和张华积极支持晋武帝灭吴。这其中以羊祜的资历最老，又有军事才能，晋武帝就让他出镇襄阳（今湖北襄樊市），积极进行灭吴的军事准备。后来羊祜病重，便竭力推荐杜预继任自己的工作。羊祜举荐杜预，固然因为在朝廷内部的争论中，杜预始终站在羊祜一边，积极支持灭吴战争，更为重要的是因为杜预确确实实具有卓越的军事才能。晋武帝让杜预以本官假节行平东将军，领征南军司。咸宁四年（278），羊祜病死以后，晋武帝又任命杜预为镇南大将军、都督荆州诸军事，率兵镇守襄阳。据史书记载，杜预本人几乎没有什么武艺，甚至连骑马都不会，射箭的技术也很糟糕。但他善于运用谋略同敌人斗智，所以每当国家有大的军事行动，朝廷都要让他出谋划策，有时还任以将帅之职。灭吴之战便是杜预一生中军事谋略充分得以发挥的顶峰。
杜预所镇守的襄阳是西晋南部边境荆州的首府。当时，西晋和孙吴各有一个荆州，形成南北对峙的局面。杜预的首要任务便是夺取孙吴的荆州，控制长江上游，为进一步攻占长江下游的吴都建业（今江苏南京市）做准备。杜预到任后，立即整顿部队，并加紧训练，积极加强战备工作。为提高部队实战能力和试探吴军情况，他制定了偷袭东吴西陵（今湖北宜昌市东南）的作战方案。西陵是荆襄地区的战略要地，位于长江北岸，守将张政又是东吴的名将。杜预挑选精锐之师，以迅雷不及掩耳之势，出其不意地突袭西陵。东吴守将张政在毫无准备的情况下仓促抵抗，结果很快以惨败而告终，大量将士被晋军所俘虏。张政耻于此次无备而败，又怕吴主孙皓降罪于己，所以没有把自己的败绩如实禀告于孙皓，并竭力封锁消息。杜预深知孙皓的暴虐恣意，决定施计离间其君臣关系。于是他写信给孙皓，告诉孙皓晋军获得了西陵大捷，并特地派人将所俘将士归还给东吴。孙皓果然中计，非常气愤，立即将张政撤职问罪，另派能力不强的武昌监刘宪（亦作留宪）代替张政镇守西陵。当时正值晋军大兵压境，东吴撤换守边主帅犯了兵家临战易将的大忌，不可避免地造成了东吴群臣离心、将士动摇，东吴边防遂成倾荡之势。杜预这次离间计的成功，巧妙地达到了削弱东吴边防的目的，从而大大有利于西晋伐吴的整个战争，为西晋立了一大功，他也因此被增封三百六十五户。
东吴的边将在西晋大军压境的临战前夕被撤换，其边防大大地被削弱了，这等于是把西晋灭吴道路上的拦路虎给拔掉了。杜预认为灭吴的最佳时机已经到来。于是，在咸宁五年（279）八九月间，他上书晋武帝，请求立即定下伐吴日期。然而，晋武帝虽雄心勃勃，早有灭吴的计划，却受到了保守派官员太尉贾充等人的竭力反对和阻拦，因而晋武帝此时没有立即出兵之意，便敷衍说等到明年再出兵。杜预对此十分焦急，担心成就统一大业的时机稍纵即逝，遂上书鼓励晋武帝说：“自闰七月以来，虽东吴多次下令要加强西部的防守，但却不见吴军兵船沿江而上。可以推断，在国力日衰、兵力匮乏的情形下，东吴的长江中上游和下游必不能两相保全，只有在战略上采取重下游、轻上游的决策，全力保卫夏口（今湖北武汉市）以东地区，以苟延残喘，而不会轻易抽空其国都建业附近的兵力来顾及西部。我知道陛下是想等到完全有把握的情况下再出兵，但这样的考虑是没有必要的。我们不妨现在就出兵灭吴，如果胜利了，天下就统一了；即使失败了，也不过是锻炼了一下我们的军队，为何不去试一试呢！如果我们错过时机，说不定以后就很难了。陛下现在可以命我们这些大臣率兵随界分进，让各路大军齐头并进、东西同举，密切协同，互为呼应。现在有这么好的征伐机会，出兵灭吴实在是万全之策，根本没有失败的后顾之忧。如果陛下错过战机，放过东吴而留下后患，实在是非常可惜和不明智的。我是不敢将不成熟的意见提出来的，我已经过深思熟虑，还请陛下早下出兵灭吴的决心。”
可惜的是，杜预的这一番恳切呈词仍未打动晋武帝的心，十几天都没有回音。杜预心急如焚，便冒险再次上书晋武帝，措词也更为直率。他说：“羊祜生前只把灭吴的想法说给陛下一个人知道，而没有向朝中百官说明，所以大臣们多有异议。现在出兵灭吴，有利因素占十之八九，所剩的十之一二也未必是不利因素，只不过不那么明显罢了。现在朝中反对出兵的官员也说不出什么真正的理由，他们的用意不过是因为平吴之计不是他们首先提出的，一旦灭了东吴，他们得不到一点好处，还要落得个缺乏先见之明的埋怨。近来朝中无论遇到什么事情都要争论不休，只不过是那些自认为受陛下信任的人妄生异端罢了。今年入秋以来，我军讨伐东吴的迹象已完全暴露。如果现在不抓紧时间及时讨伐，吴主孙皓趁此时机紧急动员全国，一面整理内政，一面加强边防守卫，同时迁都武昌（今湖北鄂州市），并迅速筑起坚固的防御工事，迁移百姓，实行坚壁清野，做好抵抗的准备，等待我军的征伐，到那时我们再出兵，大军渡江之后，不仅攻城不下，而且粮食又无处可寻，最后，数十年的灭吴大志终不能成就，会留下千古的遗恨啊！”
杜预在不到一个月的时间里连上两表，逐步坚定了晋武帝的灭吴决心。当杜预的第二次上书送到晋武帝那里时，晋武帝正在与中书令张华下围棋，一向积极支持出兵灭吴的张华趁机推开棋盘，劝晋武帝不要再优柔寡断了，恳求他采纳杜预的建议。张华对晋武帝说道：“陛下圣明神武，当今我们晋朝朝野清晏，国富兵强，号令如一。而吴主孙皓荒淫骄虐，随意诛杀贤能。现在讨灭东吴，可以不费吹灰之力啊！”而就在这样的关键时刻，反对派贾充、萄勖等人仍在大唱反调。大臣山涛竟然还强词夺理地说道：“外宁必有内忧。留下个东吴，可以避免内乱，说不定是件大好事呢！”但毕竟晋武帝也早有统一全国之志，杜预的再三陈谏，已把攻打孙吴的形势剖析得一清二楚，加之张华的协助，晋武帝终于定下了灭吴的决心。
咸宁五年（279）十一月，晋武帝依据杜预提出的“随界分进”的战略设想，发兵二十余万对东吴发起了总进攻。晋军共分六路：镇军将军司马伷出涂中（今安徽、江苏境内滁河流域），安东将军王浑出江西（今安徽和县一带），建威将军王戎出武昌，平南将军胡奋出夏口，镇南大将军杜预出江陵（今湖北荆州市荆州区），龙骧将军王浚、巴东监军唐彬率巴蜀之众顺长江而下。贾充为大都督，驻襄阳（今湖北襄樊市）以节度诸军；中书令张华为度支尚书，统筹军运。各路大军，东西并进，同时进军。在短短两三个月的时间里，晋军成功地组织并实施了大规模的水陆协同作战。在杜预的全力促成之下，灭吴战争终于全面展开了。
太康元年（280）正月，杜预统领荆州军马，陈兵于江陵城下。江陵为东吴荆州的治所，是东吴长江中上游与下游联系的枢纽，它与南岸的乐乡（今湖北松滋市东北）隔江相望，共同控制着长江中游水面，直接关系着东吴的整个西部边防。杜预率兵包围江陵的军事行动，立即引起了整个长江中上游东吴守军的恐慌和混乱。吴军误认为杜预即将攻打江陵，于是从附近各地抽调兵力，加强对江陵的防守。而这又恰恰中了杜预之计。杜预趁东吴江陵守军紧张恐慌之际，派兵遣将，命参军樊显、尹林、邓圭、襄阳太守周奇等人率兵沿长江西上，一路之上战无不胜，与从巴蜀沿江而下、受杜预节制的王浚水军一起东西夹击东吴江陵以西江面水军，十来天的时间，相继取得了克西陵、破荆门（今湖北宜都市西北）、夷道（今湖北宜都市）等战斗的胜利，占领了江陵以西的沿江据点。为彻底孤立江陵，杜预将下一步的进攻目标指向了与江陵隔江相望的乐乡。乐乡西靠巴山（在今湖北松滋市西北），北临长江，防守非常严密，而且外围还有对岸江陵水军的增援，易守难攻。杜预经过反复思考，决定采取奇袭智取的战术，他令将士在乐乡四周沿江要地遍插旗帜，在乐乡侧后的巴山一带遍燃烽火，造成强大声势，派衙门管定、周旨、伍巢等人率领八百勇士，乘轻舟夜渡长江，对乐乡发起偷袭。乐乡守军闻之丧胆，以为四面皆为晋军所包围，守将都督孙歆急忙写信给江陵守将伍延说：“北来诸军，恐怕是飞过长江的吧！”于是吴军仓忙迎战晋军。攻克乐乡的战事完全依照杜预的精心安排进行着。王浚率水军从江面猛攻乐乡，诱孙歆出城厮杀，交战不久，孙歆果然抵抗不住，大败而还。这时，率兵乔装埋伏于乐乡城外、专待孙歆兵败回城的周旨、伍巢等人，遂依杜预之计率伏兵随溃军进入城内，而只顾逃跑的孙歆及其将士却根本没有察觉到。就这样，周旨、伍巢等人尾随孙歆直至其军营中。当孙歆还没有明白是怎么回事时，已经被晋军所俘虏。杜预的巧妙谋算，使晋军以非常小的代价便攻克了东吴苦心经营了数十年的战略要地乐乡。由于杜预足智多谋，出奇制胜，军中将士深受鼓舞，欣喜地称赞杜预“以计代战一当万”。
杜预攻克乐乡，等于拔掉了东吴设在江陵外围的一颗钉子，致使东吴江陵守军陷入了孤立的状态。东吴江陵守军都督伍延在走投无路的情况下，企图玩弄诈降的阴谋。他一面派人出城诈降，暗地里却把精兵埋伏在城楼上的矮墙里，企图在晋军进城时进行突袭。杜预识破了他的阴谋，不为其所骗，但也不揭穿他的阴谋，指挥军队继续猛攻江陵。很快，晋军便攻克江陵，阵斩都督伍延。晋军占领了东吴长江上游最重要的城市江陵，这使得吴军上下为之震撼，杜预率晋军所至，东吴官兵争相归降。沅湘（今沅江、湘江）以南，直到交广（今广东、广西及越南北部等地），东吴的各个州郡都望风归命，纷纷将印绶送给杜预，表示归顺晋朝，杜预随后便奉晋武帝之沼对之进行安抚。这次战役，共斩首和俘虏东吴都督、监军一类的高级官吏十四人，牙门、郡守一类的中级官吏多达一百二十余人，其他人员更是不计其数。同时，西晋的其他几路大军也按照预定计划攻占了东吴的沿边城池，消灭了东吴军队的大量有生力量。自此，晋军完全控制了武昌以西的长江中上游地区。在整个战役中，由于杜预的精心策划，并施以计谋，使得晋军迅速地夺取了灭吴战争的阶段性胜利。
杜预的军事才能令吴人闻风丧胆，谈“预”色变。相传在杜预进攻江陵时，东吴将士非常害怕他的足智多谋，他们听说杜预脖子上长了一个肿瘤，便在狗脖子上系上一个葫芦，以宣泄对杜预的怨气。吴人还把那些树干上长有疙瘩的大树砍去树皮，在上面写上“杜预颈”三个大字。从此可见，吴人是多么的怕同时又是多么的恨计谋多端、为西晋灭吴出谋划策的杜预。
在攻克以江陵为中心的东吴西部地区以后，灭吴战争已取得了阶段性胜利。这时，西晋朝中的贾充等人不赞成继续对东吴用兵，怕杜预等人消灭了东吴，而自己没有立功，便出来反对说：“孙氏立足江东已近百年，估计短时间内是不会很容易被消灭掉的。现在夏天快要来到了，江南地区的雨季即将到来，那里空气潮湿，我们的将士都是北方人，不服南方水土，一旦军中疾疫流行起来，我们将陷入十分被动的境地，不如等到冬天再继续进军。”杜预则主张乘势灭吴，针对那些反对继续进军的言论，他尖锐地指出：“战国时期，乐毅凭借济西一战而打败了强大的齐国。如今，我们晋军雄威已振，一鼓作气去消灭东吴将会势如破竹，一切困难都会迎刃而解！”在杜预合情合理的分析和主张之下，晋武帝下令乘胜进军，彻底平定东吴。随后，西晋的灭吴作战转入了对长江下游的攻取，各路大军浩浩荡荡向吴都建业进军。
在灭吴战争的这一新阶段，晋武帝诏令杜预去镇抚原属东吴的零陵（治今湖南永州市零陵区）、桂阳（治今湖南郴州市）、衡阳（治今湖南湘潭市西）等荆州南部各郡，只承担战争后一阶段的出谋划策工作，而不再随军征战。同时命王浚、唐郴与胡奋、王戎率军队共同攻占夏口和武昌，进而顺江而下以攻取东吴都城建业。在灭吴战争的最后阶段，杜预虽未亲自率军作战，但他时刻关注着战争的进程，适时谋划乘胜进攻直至夺取建业的每一步作战方案。东吴境内河湖众多，根据这种与北方完全不同的地理特点，杜预建议以王浚的水军作为进攻建业的主力，并赋予其相应的指挥处置权。晋武帝认为杜预的这一建议非常合理，便予以采纳。