就在刘邦隐身芒砀山，吕雉穿梭往返传递消息、等待时机的时候，在芒砀山东南约三百里的蕲县大泽乡（今安徽宿州境内），陈胜、吴广公开树起了伐无道、诛暴秦的旗帜，轰轰烈烈的反秦浪潮就此揭开了序幕。
陈胜是阳城（今河南方城）人，字涉，出身贫苦，青少年时期，曾经在地主家里做雇工。有一次，在田间休息的时候，陈胜长叹一声，对同伴说：“苟富贵，无相忘。”意思是说，将来富贵了，我们一定不要忘记大家现在的穷苦生活。同伴们讥笑他，说：“若为佣耕，何富贵也？”你一个雇工，哪来的富贵！陈胜叹息说：“嗟乎，燕雀安知鸿鹄之志哉。”他向同伴们表明：我现在虽然是个穷光蛋，但不等于一辈子都是穷光蛋，将来一定要通过自己的双手改变命运，我的志向不是你们能够懂得的，就像屋檐下的麻雀不能理解翱翔长空的大雁一样。这表明了陈胜的非凡志向。吴广是阳夏（今河南太康）人，也是农民出身，从小就以友爱他人著称，人缘出众。秦二世元年（公元前209年）七月，陈胜、吴广和九百多个穷苦农民一道被征发到渔阳（今北京密云县）戍守，到达淮北的时候，正逢雨季，淮北大地沉雷滚滚、大雨滂沱，淮河两岸一片水乡泽国，陈胜、吴广一行九百余人疲病交加，尽管昼夜兼程，也难以在规定的期限内到达预定地点。按照秦律规定，不能按时到达，统统处死。而带队的两个尉官根本不管士卒们的死活，对士卒拳脚相加、鞭抽棍打，逼迫士卒赶往渔阳。当时，陈胜、吴广都是屯长，看到秦朝尉官的可恶和士卒们的不满，想着死亡就在前面等着自己，与其到渔阳引颈就戮，不如拼死做一番大事业，彻底造反。
陈胜、吴广和九百戍卒都是原来的楚国人。楚国本来是南方大国，被秦灭亡以后，许多王公贵族逃亡民间，时时准备推翻秦朝，恢复故国，在社会上散布秦朝灭亡的舆论。秦二世即位以后，政治更加黑暗和残暴，人人都希望秦朝早日垮台，就缺个领头人而已。陈胜、吴广在这个背景之下，利用楚人对秦朝的仇视情绪，利用鬼神迷信鼓动士卒造反：先用红笔在绸布上写“陈胜王”三个字，放在鱼肚里，令戍卒买鱼烹食，让他们发现写有“陈胜王”的绸布，并在士卒中间散布，引起他们的好奇和骚动。而后，吴广在雨夜之中，于士卒驻地附近祭祀鬼神的地方点燃篝火，在若明若暗的篝火中，学着狐狸的叫声，大喊“大楚兴，陈胜王”。这就是历史上有名的“篝火狐鸣”的故事。士卒们听着“大楚兴，陈胜王”的叫声，联想到鱼腹中的红字，自然地对陈胜充满着敬畏之心，都预感到即将有什么大事要发生，都有了服从陈胜指挥的思想准备。第二天，吴广故意激怒统率戍卒的尉官，让尉官殴打士卒，引起士卒的愤怒。吴广和陈胜趁机夺下尉官的宝剑，将两名尉官杀死。而后集合队伍，陈胜慷慨激昂地说：
“公等遇雨，皆已失期，失期当斩。籍第令毋斩，而戍死者固十六七。且壮士不死即已，死即举大名耳。王侯将相，宁有种乎！”
意思是说：大家遇到大雨，都不能按时到达，都要被处斩。就是侥幸不被处斩，戍边而死的也要有十分之六七。大丈夫要么不死，要死就要死得轰轰烈烈，扬名天下。那些王侯将相们并不是天生的，我们也可以成为王侯将相。陈胜说的话是大家想说而不敢说的，所以，听了这番话以后，个个热血沸腾、义愤填膺，举起右臂，高呼口号，拥护陈胜、吴广为领袖，正式树起反秦的大旗。
陈胜、吴广率领的不足千人的队伍，人数虽少，但个个以死里求生的心情，凭着顽强的意志和必胜的信念，兵锋指处，所向披靡，生活在水深火热之中的穷苦大众，更是赢粮影从，群起响应，如潮水般地涌入起义军的队伍。当起义军攻占楚国旧都陈（今河南淮阳）时，已经占领了十几个县，有数万军队了。为了赢得楚地民众的进一步支持，同时也为了证明“王侯将相宁有种乎”的正确，陈胜占领陈不久，就在当地头面人物的拥戴下，建立政权，自立为王，国号叫作“张楚”，意思是张大楚国。
陈胜起义的消息不胫而走，关东地区的劳苦大众以及原来六国宗室纷起响应，特别是在楚国故地，大大小小的起义队伍不胜枚举，或者数千人，或者几百人，所在多有。陈胜坐镇陈地，指挥起义军多路出击：他任命吴广为假王即代理王位，率军进攻荥阳；命令武臣、张耳、陈余率军进取原来赵国地区；命令邓宗率军进攻东南的九江郡（今安徽寿县）；令原魏国人周市攻取原来魏国的领土；命令周文率领主力经颍川进攻函谷关；命令宋留南去南阳攻武关，和周文以南北夹击之势直取关中。诸路义军除吴广受阻于荥阳以外，都势如破竹、进展迅速，短短数月关东地区都飘起起义军的旗帜。周文率领的义军主力更是过关斩将，如入无人之境，很快推进到距离咸阳百里之遥的戏（今陕西临潼附近）。形势发展之快，不仅使秦朝统治者目瞪口呆，也是起义军的领袖们始料未及的，使得他们对以后可能遇到的困难估计不足。对于以后的形势变化，陈胜等起义领袖缺乏必要的思想准备，对秦王朝可能采取的反扑措施缺乏应有的警惕，很快导致了起义的失败。
面对起义军的迅猛攻势，秦朝统治者很快从一片慌乱中清醒过来，一方面把戍守长城的军队调回，由王离统率；另一方面赦免修骊山陵的刑徒，编入军队，由章邯指挥，进攻起义军。由于起义军缺乏必要的军事训练，原先所取得的一系列胜利大多是在秦军没有进行有效抵抗下完成的，起义军缺乏真正的作战经验，而周文等将领对秦军可能采取的军事进攻缺乏必要的军事准备，所以在章邯有计划的攻势面前，周文接连失败，最后兵败自杀；和周文同时讨伐秦军的其他几支军队也因为主观上指挥失误或者是内部矛盾导致的错误，给敌人以可乘之机，陆续战败。如正在指挥军队进攻荥阳的吴广因为与部下意见不合，被部将田臧杀死，起义军力量因此受到重大影响，被章邯击败。最后陈胜被迫退出起义军的大本营陈地，在转移过程中，阴险的车夫庄贾看到起义军大势已去，就杀害陈胜，投降章邯，最后被车裂于咸阳。
经过六个多月的征战，陈胜、吴广直接领导的起义失败了。陈胜、吴广虽然失败，但是由陈胜、吴广点燃的反秦烈火并没有熄灭，相反，正呈燎原之势，向秦朝统治的心脏滚滚而去。在陈胜、吴广指挥军队和秦军浴血奋战的时候，刘邦在沛县正式举起了反秦的大旗，和其他反秦武装一起，正踏着牺牲者的足迹，吸取陈胜、吴广失败的教训，向秦王朝发动猛烈的攻击，以实现“大丈夫”的理想。