和帝的痊愈，把阴皇后的罪恶计划彻底粉碎。她不只惋惜失去了残害邓绥的机会，也担心自己的所作所为败露。所以当她见到皇上问安时，眼神很不自然。原本灵牙利齿的她，说起话来竟然极不顺畅，堆满了两腮的笑，也是硬挤出来的。和帝见了，开始觉得滑稽可笑，细一琢磨，又心生疑虑。待他身心都恢复正常后，便命人秘密调查阴后在他生病时的表现。很快有人奏报说，阴皇后曾伙同邓朱和邓朱的两个儿子邓奉、邓毅以及阴后的弟弟阴轶、阴辅、阴敞等人供奉妖魔，诅咒皇上尽快崩逝，而后再加害邓贵人及其全家。和帝得知这些后，怒不可遏，立即下令把邓朱等人全部下狱，阴后的父亲阴纲畏罪自杀，阴后被废，逐出长秋宫，戴罪苟活。邓绥对阴后虽多有不满，但见她落得如此下场，又很可怜她，便要求和帝宽宥，和帝不肯。阴后禁于桐宫后不久，便忧郁而死。
到了第二年冬天，皇后的位子空缺一年多了，大臣们齐奏皇上，恳请续册新的皇后。其实和帝也在反复考虑此事，“国不能一日无君”，后宫也不能长期无主。经他再三斟酌，觉得只有邓绥最为合适，便对众大臣说：“皇后之尊，非同一般。只有贤德宽厚之人，才能上承宗庙，下领后宫，母仪天下，众人诚服。而具备这些条件的只有邓贵人。”众大臣听了，无不赞同。邓绥闻听此事后，急忙上书拒让，谦说：“臣妾才不足以服众，德不足以仪领后宫。登临皇后之尊位，诚惶诚恐，恳请圣上另择优于臣妾者。”和帝见了，愈加赞赏她的不贪之心，随即在章德殿举行了隆重的册封皇后仪式，和帝亲授玺绶。
年不足二十一岁的邓绥做了六宫之主以后，并没有陶醉于荣华富贵，依然清醒地保持谦恭柔仁的作风。在和帝面前不邀宠，在众多嫔妃宫女面前不施威，克勤克俭，慈爱待人。从不以后宫事务干扰皇上。邓家的兄弟子侄也个个优秀，和帝曾想加封他们官爵，她坚决阻止。各封国常在节庆或帝、后的寿诞之日奉献一些珍贵物品，邓后觉得这种耗费民财的奢侈之风，有违天道，便进谏皇上予以禁止。她所做的这一切，不仅博得了高官大臣们的交口称赞，宫中卑小乃至山乡百姓对她都十分敬仰。
邓绥只做了四年皇后，和帝元兴元年（公元105年）竟遇上了国之大丧，年仅二十七岁的和帝刘肇因再次染病不治，与世长辞了。这对邓绥是个沉重打击。进宫九年来，皇帝给了她太多的宠爱和信任，他们是亲密无间的夫妻，更是休戚与共的君臣。皇帝的猝然离世，使这位“临危不乱”的年轻皇后也一时无措。和帝生前未立太子，谁来继承皇位便成了十分紧迫的问题。多年的宫中生活，已使邓绥熟稔高层政治的复杂和皇权的重要。在拥立谁人为继上，她认真分析了当时情况：和帝的嫔妃曾生有不少儿子，但大多夭折，遂有人说后宫不祥，不适合皇子成长。故后来凡有皇子问世，即由奶娘抱出宫外，到乡间寄养。和帝驾崩时，有两个儿子隐养于乡间。一个是一名宫女所生的刘胜，时年已经八岁，但身体多病，孱弱不堪；另一个是生母无名的刘隆，刚刚出生百天。邓绥斟酌再三，决定收养刘隆为子，册立他继承皇位，自己则尊为皇太后。因刘隆太小，便由邓太后临朝问政，改年号为延平。这件摄国大事确定以后，才为和帝举行葬礼，将其安葬于慎陵后，邓太后正式走上了自己执政之路。此后人们看到的，不再是那位深居简出、温良谦恭、深有母仪之德的皇后，而是一位政治上成熟稳健、胸怀治国大计，敢于用人、勇于担当、一言九鼎、事必躬亲、不惜操劳的邓太后。
干练的邓太后临政以后，连续做了几件深得人心的好事：首先大赦天下，将汉武帝以来因罪获刑的囚徒全部释放，归里为民；其次倡导节俭，大煞奢靡之风，紧缩宫中开销，明令每餐一肉一饭；第三减免各郡国的赋税和贡品，平时贡品减半，灾年赋税全免；第四遣散后宫侍女及各宗王府的奴婢，归家团圆，自由婚嫁；第五取缔不合祀典的各种淫祀，澄清浑浊之风。这些做法，深得朝野拥护，百姓欢迎。城乡上下几乎到处传诵邓太后的果敢、英明。就在这位年轻的太后踌躇满志，意欲进一步大展宏图的时候，新的磨难再次降临在她的头上——即位刚刚八个月、时不满岁的小皇帝刘隆不幸夭亡。如此一来，和帝的亲生儿子只有体弱多病的刘胜了。邓太后考虑再三，觉得还是不能立他为帝。原因很明显，一是她担心这个多病的孩子再遭不测；二是和帝去世后没有立长而立幼，怕他心有不满，登上皇位后对她报复。所以，她决定从和帝的侄辈中遴选。她与自己的胞兄邓骘从皇族玉牒中发现了和帝的哥哥清河王刘庆的儿子刘祜，不仅血缘关系最近，其他条件也较合适。经与公卿重臣商议后，立即命邓骘持节迎接刘祜进宫。因刘祜尚无爵位，所以先受封为长安侯，然后册立为新一代皇帝，即十三岁的安帝。在短短九个月当中，年轻的邓太后先后拥立了两位新帝，而且后一位还不是已逝和帝的亲出。
安帝刘祜继位后，她仍紧握朝政大权不放，继续临朝称制。这既说明了她在政治上已经十分成熟老到，又显示了她的权利欲也在膨胀。和帝在位时曾几次要加封重用邓家兄弟，都被她婉言劝止，而当她独揽朝政后，为了壮大巩固自己的势力和地位，开始解禁了，大量重用外戚。她的长兄邓骘很有办事能力，和帝在时只是个虎贲中郎将（保卫宫廷的军事长官），这时首先擢升为大将军；其余兄弟也个个占据了从中央到地方的要职。河南尹邓豹，度辽将军舞阳侯邓遵、将作大匠邓畅以及邓悝、邓弘、邓阊等都得到了握有权柄的官职。邓太后虽然起用了娘家族亲，但她头脑依然清醒，对他们约束极为严格，经常告戒他们不得借势飞扬跋扈、不得违法乱纪、为非作歹，只许他们老老实实为官，勤勤恳恳做事。这些邓姓官员们也都明智忠顺，为当时的社会发展和安定做出了弥足珍贵的贡献。
邓太后自己对政务也从无懈怠，除了按制在宫中处理国事外，有许多京师之外的事情她也尽力躬亲。如闻知哪个地方闹了灾荒，除了及时诏告地方官员赈济灾民外，她还要亲到灾区察看实情，慰问受灾百姓。为了避免冤狱，她还亲自审查重案。安帝永初二年（公元108年）夏天，邓太后在亲自审查刑狱时，有一位定为杀人罪的待斩囚犯，本来是屈打成招的错案。他想申冤，但因惧怕在场狱吏，几次欲言又止。邓太后觉察到此犯的神色异样，便单独亲自审问，结果弄清真相，这个无罪之人得以释放，而制造这起冤案的洛阳县令被收押抵罪。
邓太后家学深厚，自幼受到良好教育，贵为太后并独揽朝政后，仍然重视自己的学习和宫廷教育。她对经学有独特的喜爱和研究，被封为皇后以后，便把东汉著名女学者班昭请进宫来，向她请教经书中的问题，有时也学些天文、数学等方面的知识。如在政事礼仪上遇到她自己拿不定主意的问题时，也咨询班昭，班昭也肯依礼相告。年轻的邓太后精力旺盛，白天忙于国事，夜间与班诏共灯苦读。她一直尊称她为“曹大家”（班昭十四岁嫁与曹寿为妻，“大家”是尊称）。后来班诏感于邓太后的仪表贤德，专门写了一本“训导女人”的书《女戒》，流传很广，影响很大。
为了振兴国运，邓太后还多次诏告天下，把那些通古博今、明于政事，勇于进谏的贤良之士推举上来，进宫议事。很快就有何熙、羊浸、李郃、陶敦等多才之人当朝为官。杨震、朱宠、陈禅等善谋之士也进入幕府。这些做法，都收到了良好效果。
为了强化宫中教育，邓太后于永初四年（公元110年）创办了第一所宫邸学校，主要以经传教授宫中上下。过了两年，她又增办了一所专收诸王子女和邓氏子弟的贵族学校，并亲自过问教务，监督考试。
这位德才兼备、独掌朝政又勤于朝政的邓太后，虽然获得了不少赞誉，但因她权欲过重，广用外戚，还是引起了一些大臣的不满。司空周章就曾多次进谏，弹劾外戚，太后不于理睬，招致了更多的非议。不久，以周章为首发动了一次意在推翻太后、废除安帝，改立刘胜为帝的政变，虽被邓太后及时发现，未遂，周章自杀。但总还是埋下了怨邓、反邓的祸根。
安帝永宁二年（121）春，执政了十六年的邓太后，终因操劳过度，重病不起。但她仍强撑着临朝听政，不久，这位倾全部心血于国之大事的超凡女人，以四十一岁的不当终老之年与世诀别、驾鹤西去了。她活着的时候，邓氏一家高官厚禄，无限风光，而她的死，不只把这一切全部带走，还为他们招致了灭顶之灾。邓骘等人先后自杀而亡。虽然有如大司农朱宠认为邓骘有功无罪，曾赤膊上朝为他鸣冤，安帝也曾下诏将他安葬于洛阳祖茔，后来又经安帝给他平反昭雪，恢复了清白。但人已死、家已破，只是给历史留下了几许记载。
有史家为邓绥时代做了一道假设题：如果没有邓绥，东汉的败落来得会更加迅猛，可能在和帝以后国运便会遭遇“滑铁卢”。而事实上，当年有了邓绥，她用一双女人柔弱的手臂，挽狂澜于即倒，延长了东汉王朝的兴盛，其功实不可没。