汉武帝派张骞再次出使的目的是劝说乌孙迁回河西故地，与汉朝共同对付匈奴。此时猎骄靡已经年迈，不能控制部落，而各首领也不愿再回河西故地。不过乌孙最后同意派出使臣随同张骞回汉，向汉朝进献乌孙马。
在冷兵器作战时代，马匹是军队机动的主要手段。中原地区自古以来惯用蒙古马，这种马虽然吃苦耐劳，但马种矮小，奔跑速度不快。中亚的马是世界闻名的良种马，高大俊美，速度快，耐力好。乌孙马在汉朝大受欢迎，被称为“天马”。后来更为优良的大宛马输入后，乌孙马被改称为“西极马”。从这个时代起，中亚与中原之间的“丝马贸易关系”就正式建立了。张骞派往康居等地的副使后来引导诸国使节也陆续回到汉地，使中原与西域的关系空前地密切起来。
张骞因为出使西域，为国建功立业，得以封侯后，许多曾经跟随他出使的下级官吏都把出使外国视为晋升的捷径，争相上书介绍国外异闻。武帝因为西域距离遥远，旅途艰险，非常人所乐往。所以凡有所请皆批准之，许其招募从人，为之准备行装。过于频繁的出使使当道西域诸小国不堪忍受接待的靡费。
张骞是中国历史上伟大的探险者。张骞出使以后，西域与中原建立了密切的联系，西域历史成为中国历史的一部分，中亚草原成为连接中国与西方文明的桥梁。如果说公元前6世纪波斯帝国的建立使从地中海到中亚的商路贯通，马其顿亚历山大的东征使这条商路延伸到欧洲大陆的话，那么月氏、乌孙的西迁和张骞的出使又使这条交通线向东伸及中原。到这时我们可以说丝绸之路已经全线贯通了。
（三）西极天马歌
张骞出使月氏时曾路过大宛。大宛是汉代对与我国新疆喀什地区为邻的费尔干那盆地的称呼。那里土地衍沃，适于农业，自古以来便是人烟稠密之地。在汉代已有属邑大小70余城，户口6万，人口数十万。大宛之北是康居，其西为月氏，其西南为大夏，东北为乌孙。大宛出葡萄酒，极耐储藏，可置数十年不坏。富人家藏酒多者可达万余石。
大宛与中原虽然距离遥远，但早知道汉朝富庶，想与汉朝联系，苦于不得其径。听说张骞来，其统治者十分惊喜，问欲何往。张骞说明自己是汉出使月氏的使臣。请大宛派人送他到月氏，并许诺回汉地后，汉朝会以大量的钱物酬谢大宛。大宛王如张骞所请，派出翻译把他们送到康居的中心（今乌兹别克斯坦泽拉夫善河流域），康居又把他们送到月氏。
大宛最为出名的物产是骏马。费尔干那的马体形高大，速度耐力兼备，善于长途奔跑，是极为优良的战马。汉使看到这种马流出的汗水中有血，感到奇怪，便称之为“汗血马”，说是天马的后代。汉朝的郊祀歌在描写天马时说它“霑赤汗，沫流赭”。后来“汗血马”或“天马”成为西域良马的代称。现代学者今天在中亚仍然可以发现这种“汗血马”，经过研究他们终于解开了这汗血马的秘密，他们发现这种马身上有一种寄生虫，马因虫子的叮咬而流血。
张骞归国以后，汉朝每年派出许多使臣到西域各国。不少使臣到过或途中路过大宛，打听到大宛良马的消息。他们回到汉地后向武帝报告说，大宛把其良马藏匿在贰师城，不愿给汉使见到。
武帝听说大宛出良马，便派使者车令携千金和金马到大宛，希望与大宛交换马匹。但大宛的中原产品很多，不把汉使的礼品看得十分贵重。大宛君臣讨论后认为天马是本国的宝马，不能轻易提供给汉朝。且汉与大宛相距遥远，天山以北为匈奴控制，天山以南缺乏水草，汉朝数百人的使团前来尚且路途艰难，常因乏食而死亡过半，汉不可能因此发兵进攻大宛。车令怒而失态，打碎金马，拂袖而去。大宛国君认为汉使轻视他，令其东境的郁成王拦截汉使而杀之，并掠取汉使财物。
消息传至长安，武帝大怒。曾经出使过大宛的汉朝臣下向武帝建议，说大宛国弱，率兵3000人以强弩攻之便可破其国。汉朝有700骑攻破楼兰的经验，遂命宠姬李氏之弟李广利为将军率兵数万讨伐大宛。武帝要求李广利攻取贰师城，夺取大宛宝马，授予李广利“贰师将军”的称号。
李广利大军进入西域后，当道绿洲诸小国皆闭城坚守，不肯供应汉军食粮。汉军强行攻城，攻下者被迫提供军粮，攻不下只得撤围而去，艰难的行军使汉军大量减员。至大宛东界郁成时，只剩士卒数千人，皆疲惫不堪。李广利以疲弱之师攻郁成不克，死伤惨重，自视难以取胜，只得引军撤回。往来计时两年，至敦煌时所剩士卒不过出发时的10％—20％。李广利上书汉武帝，陈言出征的经历，说明因饥饿减员，致使兵力不足以胜敌。要求先批准罢兵，准备再次征讨。
武帝闻李广利败回大怒，下令关闭玉门关，不许败军回还。武帝考虑到汉军如不能战胜大宛这样的小国，不但得不到宝马，而且使大夏诸国轻视汉朝，西域诸国也会刁难汉朝使臣，因此决定再次出兵讨伐大宛。此次出动6万余军队，负私粮及私从者不计在内，征发牛10万头、战马3万匹，驴和骆驼等驼畜万余头。汉军侦知大宛城中没有水井，用水依靠从城外引水。汉军计划派水工使河水改道，并凿穿城墙以破城。
汉朝第二批大军浩浩荡荡地西征，使西域当道诸国均感惊恐，都主动提供军食。只有轮台（今库尔勒之西的布古尔）闭门拒守，汉军围城数日，攻下轮台。李广利大军抵大宛东境，击败大宛军队。绕过郁成到达大宛都城，按预定的方案，绝其水源，围城达40余日。大宛军心动摇，一些贵族经过密谋杀死了大宛王毋寡，企图与汉约和。此时汉军攻破其外城，俘获大宛勇将煎靡。残余的大宛军队退入禁城，派出使臣持其王毋寡首级请降，要求汉军停止攻城，他们愿献出良马，向汉军提供粮食。使臣还表示，如果汉军不停止攻城，他们就杀尽良马，等待康居的救兵，与汉军死战到底。当时康居救兵已经接近，只是因汉军势大不敢进。李广利得知大宛城中有来自中原的人帮助凿井，水源问题已经解决，况城中储粮甚足，汉军不利持久，乃同意大宛方面的请求。汉朝选取了上等良马数十匹，中等以下的雌雄马3000余匹，并从贵族中选择较为亲汉的昧蔡为大宛王，与之订立盟约而归，最终未能进入大宛的禁城。
当初从敦煌出发时，李广利考虑到此次出兵人数众多，途中筹粮困难，遂下令分道而行。一支千余人的汉军至郁成时，李广利的主力已经深入大宛国境100余公里，围攻大宛都城。这支汉军令郁成提供军食，遭到拒绝。领军将领自以为汉军势大，轻率下令攻城，暴露汉军实力。郁成守军发现这支攻城汉军人数不多，遂率兵出城袭击，汉军大部被歼，仅余少数逃到李广利主力处。李广利克大宛都城后，命一支汉军攻破郁成。郁成守将逃至康居，汉军追至康居，迫令康居献出郁成守将而杀之。汉军撤走后，李广利所立之昧蔡因亲汉遭其他贵族的怨恨而被杀，又立先王毋寡之弟为王，但仍与汉保持友好关系。
大宛的征服和乌孙的归附使汉朝获得了优良的马种“西极马”和“天马”，武帝因之赋《西极天马歌》以示庆贺，诗曰：天马徕兮从西极，
经万里兮归有德，
承灵威兮障外国，
涉流沙兮四夷服。汉朝远征大宛使西域与内地的关系空前密切起来。汗血马的引进改良了中国的马种。考古学家们发现，汉代以后，中国战马的造形与汉以前明显不同。汉人还从大宛引进了优良的饲草苜蓿以及葡萄。汉军对大宛城的围攻也迫使大宛人从中原人那里学得凿井术（见《史记·大宛传》、《汉书·李广利传》）。
（四）汉家嫁女天一方
乌孙与汉朝原无直接交往。张骞第一次出使西域归国后，向汉武帝介绍了乌孙的实力，认为既然大月氏不肯东回，可招乌孙回河西故地，以对付匈奴。元狩四年（公元前119年）汉武帝第二次派张骞出使西域，目的在于与乌孙结盟，共同打击匈奴。乌孙与匈奴相邻，知匈奴强大，但对汉朝实力不知底细，不敢贸然答应与汉结盟。汉元鼎元年（公元前116年）乌孙的使臣与张骞一起来到汉地，看到汉朝国土辽阔，国力强盛，富庶无比，归国后把自己的观感报告给猎骄靡，使乌孙对汉朝的态度发生变化。
匈奴得知乌孙与汉相通，怒而发兵进攻乌孙。猎骄靡昆莫以千匹骏马为聘礼，遣使要求与汉联姻。汉武帝于元封三年左右（公元前108年）以江都王刘建的女儿细君为公主（又称江都公主），下嫁乌孙猎骄靡昆莫为右夫人，与昆莫约为兄弟。匈奴亦嫁女给猎骄靡，得立为左夫人。细君公主在乌孙语言不通，生活不惯，内心十分痛苦，作歌曰：吾家嫁我兮天一方，远托异国兮乌孙王。
穹庐为室兮旃为墙，以肉为食兮酪为浆。
居常土思兮心内伤，愿为黄鹄兮归故乡。时猎骄靡已经年衰，要求细君与自己的孙子军须靡婚配。细君公主因其不合汉俗而反对，上书武帝。汉武帝要她遵从乌孙习俗，保持与乌孙的联姻关系，以抗衡匈奴。细君听命，嫁与军须靡。猎骄靡死后，其孙军须靡继立。细君公主生下一个女儿名少夫。细君公主下嫁乌孙时，汉朝为表示后援，在乌孙之北（约今阿尔泰山之北蒙古西部）的眩雷设置屯田。
细君死后，汉朝又以楚王刘戊的孙女解忧为公主，再次下嫁给军须靡。军须靡除了汉公主之外，还有一位匈奴夫人。军须靡死后，其叔父翁归靡继位，号为肥王。解忧公主按乌孙习俗，又嫁给肥王翁归靡，生有三男二女，均成为乌孙国内有影响的贵族。长子曰元贵靡。次子名万年，后任莎车王。第三子曰大乐，后为左大将。长女弟史长成后为龟兹王绛宾之妻。次女素光嫁乌孙贵族若呼翕侯为妻。解忧公主带去的一名侍女名冯燎，后来嫁与乌孙右大将为妻，号为冯夫人。冯夫人曾受解忧公主派遣，代表解忧公主持节到西域各地行赏活动，受到人们的尊敬。
乌孙原先虽然与汉朝联姻，但一直不愿得罪匈奴，在汉与匈奴之间持两端。汉昭帝末年（公元前74年），匈奴发兵入侵乌孙，要求乌孙献解忧公主。解忧公主与乌孙王翁归靡昆莫连续上书汉廷，报告匈奴连年出动大军侵袭乌孙，向汉求援，愿与汉夹击匈奴。汉宣帝出动15万军队，分兵5路进攻匈奴，并派校尉常惠赴乌孙监领乌孙军，与汉军协同作战。本始三年（公元前71年）汉5将军共俘斩匈奴7000余级。翁归靡发兵5万，攻入匈奴右谷蠡王驻地，俘斩单于叔父、嫂、公主、名王以下共4万余级，马、牛、羊、驼70余万头，获大胜。此战之后，汉朝正式设立了管辖西北广大地区的军事行政机构——西域都护府。汉军将领常惠、辛庆忌等屯田于乌孙都城赤谷城。
汉神爵二年（公元前60年）翁归靡死，军须靡与匈奴夫人所生之子泥靡得立为昆莫，号为狂王，并按乌孙国俗以解忧公主为妻。汉朝原期望解忧公主所出之元贵靡能立为昆弥，因此感到失望，汉与乌孙之间出现矛盾。解忧公主虽然为泥靡生一子鸱靡，但与泥靡关系不很融洽。汉宣帝神爵末至五凤中，汉使魏和意、侯任昌访问乌孙时，解忧公主与汉使密商以阴谋除掉狂王。汉使在乌孙都城赤谷城设宴请狂王，席中伏兵谋诛狂王，以夺取乌孙政权。席间行刺时，狂王受伤逃脱。狂王之子细沈瘦率兵包围赤谷城。汉朝驻西域最高长官西域都护郑吉得知此事，立即征发军队前往赤谷城解围。为了维护与乌孙的关系，汉朝另派使臣携医生为狂王治伤，并将汉使魏和意与侯任昌用槛车解送回长安。两位汉使因擅自主张刺杀乌孙昆弥，破坏汉—乌孙关系而被处死。
狂王受伤时，翁归靡匈奴夫人之子乌就屠亦从席间逃出，率贵族从人避于天山之中，以匈奴将发兵来护佑为号，乌孙民众多归之。后来乌就屠袭杀狂王，自立为昆弥。冯夫人之夫乌孙右大将是乌就屠的亲信。汉朝西域都护郑吉为稳定乌孙的关系，派冯夫人通过右大将勾通与乌就屠的联系。汉朝希望立解忧公主与翁归靡所生的元贵靡为昆弥，以确立乌孙亲汉的国策。乌就屠与冯夫人协商后，双方达成协议，乌孙决定保持与汉朝的关系，汉朝也维护乌就屠的既得利益。于是汉政府正式委派冯夫人为使臣到赤谷城，召见乌就屠，宣布把乌孙分为大小两部，各定地界。乌孙在猎骄靡时代就有分裂的迹象。猎骄靡之中子大禄实力很强，在军队中很有威信，自率万余人另居。
汉朝立解忧公主与翁归靡所生子元贵靡为大昆弥，率众6万户，而改立乌就屠为小昆弥，领户4万，均接受汉朝统治。后来乌就屠死去，乌孙小部内乱。汉朝又册立乌就屠之孙为小昆弥。此后乌孙一直由大小两位昆弥统治。大昆弥之位在解忧公主的子孙中传袭，至西汉末传了4代；小昆弥之位在乌就屠的子孙中传袭，至西汉末传了5代。东汉班超1世纪末经营西域时，乌孙仍然由大小昆弥分治，是时上距冯夫人分封大小昆弥已经一百数十年。