自汉武帝、汉宣帝经营西域后，西域诸国与汉朝一直保持着良好的关系。因为王莽改制，这种关系遭到破坏。与汉朝一直处于敌对状态的北匈奴趁机重新征服西域，西域几个小国曾请求东汉王朝的保护，但是光武帝刘秀忙于统一全国，无暇外顾，所以西域逐渐被北匈奴控制。
为了巩固西部安全，汉明帝永平十六年（公元73年），奉车都尉窦固带兵出击匈奴，任命班超为代理司马，让他率领一支军队攻打伊吾（在今新疆哈密市）。双方交战于蒲类海（古湖泊名），班超斩获敌军首级颇多，表现出优秀的才干和胆略，很受窦固赏识，随后被派遣与从事郭恂一起出使西域。
班超胸怀大志，不拘小节。汉明帝永平五年（公元62年），班超的哥哥班固成为校书郎，班超和母亲跟随哥哥来到洛阳。因为家中贫寒，班超常常抄书赚钱以维持生计。这种职业劳苦又没有前途，班超决定投笔从戎，并慷慨说道：“大丈夫没有别的志向谋略，总应该效法傅介子、张骞立功异域，万里之外觅取封侯，岂能长久地与笔墨纸砚打交道呢？”周围的人听到这话都认为班超是在痴人说梦。班超不以为意，说：“凡夫俗子怎能理解志士仁人的胸怀抱负呢？”
班超刚到鄯善（西域国名），鄯善王接待他们的礼节周到，而后忽然变得疏远懈怠。班超察觉有些异样，对部下说：“察觉到了吗？鄯善王的态度变得淡漠了。一定是有匈奴使者到来，他犹豫不决，不知道该服从谁。洞明的人能看到没有萌芽的事物，何况这已经很明显了。”于是唤来一个服侍汉使的鄯善人，假装对他说：“匈奴的使者来这里好些天了，现在在哪里？”侍者惶恐地如实回答。班超将侍者关押起来，然后召集与他一起出使的三十六个人，一同饮酒。酒至半酣，班超说：“诸位与我身处绝域，现在匈奴使者来了才几天，鄯善王便礼数废弛。如果让鄯善王把我们缚送到匈奴，我们的骸骨将成为豺狼口中的食物，该怎么办呢？”众人一致说：“我们现在身处绝境，生死听从司马决定！”班超说：“不入虎穴，不得虎子。现在，我们只有趁夜色用火进攻匈奴使者。他们不知我们有多少人，必定大为惊恐，到时便可一网成擒！只要消灭这些人，鄯善王自然会听从我们。”众人提议将此事与郭从事商量，班超怒道：“吉凶成败在此一举。郭从事是个文官，听到这事必定会因为害怕而暴露计划，我等性命也会因此葬送。这样死去成就不了声名，算不得壮士。”众人欣然赞成。
天一黑，班超带领部下奔袭匈奴使者营地。正好当天刮大风，班超吩咐十个人拿了军鼓隐藏在匈奴使者屋后，约定说：“见到火焰燃起便擂鼓大声呼喊。”其余人都带上刀剑弓弩，埋伏在帐门两侧。班超顺风点火，前后擂鼓呼喊。匈奴使者大为惊慌，一百三十余人被一举歼灭。第二天，班超把鄯善王请来，示之以匈奴使者人头，鄯善王大为震恐。班超对他安抚一番之后，鄯善王表示愿意服从汉朝并用儿子作为人质。汉明帝得知后大喜，擢升班超为军司马。
之后，窦固派班超出使于阗（西域国名），班超这次又只带了三十六人随行。当时，于阗国王广德新败莎车国，又得到匈奴使者的庇护，所以骄横自大，对待班超一行人的态度十分冷淡。于阗有迷信巫术的风俗，巫师说：“天神因为我们亲附汉朝而发怒，需要汉使的一匹身黄嘴黑的马作为祭品。”于是广德派使者向班超索要那匹马。班超假装答应，要求巫师亲自来取马。巫师很快来到班超处所，班超立即砍下他的脑袋并送至广德。广德听说过班超在鄯善国诛杀匈奴使者的事，大感惶恐，于是立即斩杀匈奴使者，归降汉朝。
那时，龟兹（西域国名）国王建是被匈奴扶立的，依仗匈奴的势力，占据西域北道。龟兹国攻破疏勒（西域国名），杀死国王，另立龟兹人兜题为疏勒王。第二年春天，班超从小路来到疏勒，预先派遣部下田虑去劝降兜题。班超吩咐田虑说：“兜题本非疏勒族人，疏勒国民必定不服从，他如果不立即投降，就将他捉拿。”田虑面见兜题之后，兜题见他弱小，没有一点要归降的意思。于是田虑按照班超的嘱咐，趁兜题不备，将其绑住。兜题的手下大感意外，都惊慌地逃走。田虑派人飞马驰报班超，班超立刻开赴城中，召齐疏勒文武官员，历数龟兹的罪状，随后立原来国王兄弟的儿子忠做疏勒国王，此举深得疏勒民心。
永平十八年（公元75年），汉明帝驾崩。焉耆（西域国名）借汉朝国丧机会，攻陷都护陈睦的驻地。班超孤立无援，而龟兹、姑墨两国屡屡发兵攻打疏勒国。班超固守盘橐城，与疏勒王忠前后呼应，虽然势单力薄，却坚守了一年多。刚刚登基的汉章帝考虑到陈睦全军覆没，担心势孤力单的班超难以立足，便下诏召回班超。班超动身回国，疏勒全国上下不禁担心害怕，都尉黎弇说道：“汉使离开我们，我们必定会再次被龟兹灭亡，我实在不忍心看到汉使离去。”说罢便刎颈自杀。班超回国途中来到于阗国，王侯以下的人都悲号痛哭说：“我们依靠汉使就好像小孩依靠父母一样，你们千万不能回去！”他们抱住马腿，不放班超回去。看到这番情景，又想到自己最初的志向，班超决定返回疏勒。因为班超的离去，疏勒国已有两座城池投降了龟兹国，与尉头国联兵叛汉。班超到后，捕杀叛降者，又攻破尉头国，疏勒国重新安定下来。
建初三年（公元78年），班超率疏勒等南道诸国一万人攻打姑墨国石城，剪除了龟兹西翼。建初五年（公元80年），班超向阻绝消息五年的汉廷上书，随即得司马徐干等千人援兵。班超先平息疏勒叛乱，继率于阗等国兵两万五千人攻降龟兹控制的南道国莎车，歼敌五千余人，威震西域，南道遂通。和帝永元二年（公元90年），贵霜副王统兵七万攻疏勒。班超自知寡不敌众，针对其远道劳师的弱点，坚壁不战。贵霜久攻不克，粮秣不继，遣往龟兹求援的使者又被班超伏兵所杀，不得已请罪退兵。第二年，龟兹等三国归附汉朝。班超升西域都护，进驻龟兹。六年，班超调龟兹、鄯善等八国七万兵讨伐焉耆。班超遣使招降，焉耆王表面奉礼远迎班超，暗中却拆桥以阻班超军。班超获悉，率军绕道涉水，出其不意地进逼王城，诱斩旧王，另立新王，北道畅通。至此，西域五十余国皆归附汉朝。次年，班超因为功劳卓著被封定远侯。汉和帝永元十四年（公元102年）八月，班超回到中原，于一月后去世。
班超在西域长达三十一年之久，苦心经营，保证了西域的安全以及丝绸之路的畅通，为国家西边的稳定和团结作出了巨大的贡献。
北匈奴：匈奴是我国古代北方一个强大的游牧民族，于公元前215年被逐出黄河河套地区。东汉时分裂为南匈奴和北匈奴，南匈奴进入中原内附，北匈奴从漠北西迁。
班固：东汉著名的史学家和文学家，在父亲班彪的基础上花二十余年修成《汉书》。班固入窦宪幕府后，为其主持笔墨之事，关系极为密切。后来窦宪在政治斗争中失败被迫自杀，班固受牵连被捕入狱，同年死于狱中，时年六十一岁。