汉章帝时期，因为妹妹窦皇后深得宠幸，窦宪权势滔天，连亲王、公主以及阴家、马家等外戚都对他心存忌惮。
窦宪曾看中沁水公主的庄园，以低价强行购买，公主因为忌惮其手中权势而不敢计较，只得委曲求全，将庄园转卖给窦宪。一次，汉章帝出行，经过庄园，指着庄园向窦宪询问情况。窦宪不但隐瞒皇上，还暗中威胁左右不得如实回答。后来汉章帝还是了解到事情的真相，对窦宪的欺骗行为大为恼怒，认为这比赵高的指鹿为马有过之而无不及。汉章帝召来窦宪，怒斥道：“连尊贵的公主都无故遭到你的侵夺，更何况手无寸铁的百姓。国家抛弃你，就跟丢弃一只小鸟或者一只腐臭的死老鼠一样。”窦宪俯首认罪，加之窦皇后为其求情，汉章帝的愤怒才平息下来。汉章帝虽然没有惩治窦宪，但从此不予重用。
汉章帝驾崩后，年仅十岁的汉和帝即位，窦太后临朝执政，沉寂一段时间的窦宪重新回到权力中心。窦宪得到的恩宠日益隆盛，权势炙手，为人也愈加专横跋扈。一个门客告诫窦宪应当谨慎谦退，以求终生荣耀。外戚之所以为世指责，就是因为他们身居高位而不知退让，权势太盛而仁义不足。自汉朝建立以来，二十位皇后中，只有四位皇后保全自身和家族，应当引以为鉴。然而窦宪不以为意，行事不改平素。
窦宪性情暴烈，睚眦必报。在汉明帝时期，韩纡曾审理过窦宪的父亲窦勋的案件。窦宪竟派门客刺杀韩纡之子，并用其人头祭祀窦勋之墓。都乡侯刘畅到京城祭吊汉章帝，被窦太后频繁召见。窦宪担心自己的恩宠受到威胁，便派刺客潜进皇宫将刘畅刺死，并嫁祸于刘畅的弟弟利侯刘刚。审理此案的官员觉得事有蹊跷，决定一查到底，事情终于水落石出。得知真相的窦太后大发雷霆，将窦宪禁闭在内宫。窦宪自知此次凶多吉少，便请求攻打北匈奴，以求将功赎罪。
公元88年，窦宪被朝廷任命为车骑将军出征北匈奴，金吾耿秉为副统帅。次年，窦宪与耿秉从鸡鹿塞（今内蒙古磴口县西北哈萨格峡谷口）出兵，南单于屯屠河从满夷谷（今内蒙古固阳县）出兵，度辽将军邓鸿从阳塞（固阳县境）出兵，三路大军会师于涿邪山（今蒙古西部、阿尔泰山东脉）。窦宪令阎盘、耿夔、耿谭率领南匈奴精骑一万余，与北匈奴单于在稽洛山交战，大败北匈奴，北匈奴单于逃走。窦宪下令追击各部北匈奴，一直深入私渠北海。此战中，汉军斩杀北匈奴一万三千余人，生擒无数并俘获各种牲畜一百万余头，先后纳降二十多万人。窦宪、耿秉出塞三千余里，登上燕然山，令班固勒石记功后班师。
北匈奴单于远遁绝域，窦宪令吴汜、梁讽携带金帛前往招降。因为北匈奴内乱，吴汜、梁讽得以追上北匈奴单于并招降成功。北匈奴单于同意效法呼韩邪单于，做汉朝的属国，并率众与吴汜、梁讽一同返回。当到达私渠海时，汉军已经入塞，北匈奴单于便派自己的弟弟代替自己入朝为人质。窦宪因北匈奴单于没有亲自前来朝见，便奏报窦太后，将人质送还。北匈奴单于大为惊恐，当即派使者求见窦宪，请求向汉称臣。这时，南匈奴上书汉廷，提出先消灭北匈奴单于，待南北匈奴合并后再归附汉朝的建议，得到许可。于是，南匈奴与北匈奴交战，北匈奴败走。
此前，北匈奴因饥荒发生内乱，国力大衰，经此两战后更是羸弱不堪。窦宪想趁机将其一举歼灭，彻底消除匈奴之患，于是令耿夔、任尚领兵追击，在金微山大破北匈奴，斩首五千余级。北匈奴单于遁逃，不知去向，其国遂亡。
窦宪立下大功后，威望和权势如日中天，在朝廷中培养了一大批爪牙心腹。若有谁敢忤逆他，必定会遭到报复。尚书仆射乐恢为人刚正，因为检举窦宪所举荐的官员而受到怨恨。乐恢自知不能立足，便上书请退，回到故乡长陵。但即便这样，他也没能逃过窦宪的迫害，被迫服毒而死。从此无人敢拂逆窦宪，全都望风逢迎。
窦氏一家遍布朝堂，相互勾结。因为对权力的贪婪，他们产生了弑杀汉和帝的念头。汉和帝暗中得知他们的阴谋，决定先下手除掉窦宪。但是苦于窦宪大权在握，且其耳目遍布朝堂，所以只得隐忍不发，等待时机。机会终于来了，领兵在外的窦宪回到朝廷，汉和帝在宦官郑众的帮助下，将窦宪一党全部逮捕。汉和帝先处死窦宪的一批党羽，然后收回窦宪的大将军印绶，改封冠军侯。回到封国后，窦宪与三个弟弟均被迫自杀。