“房谋杜断”的主人公是唐初名相房玄龄和杜如晦，他们一个多谋，一个善断，二人齐心合力辅佐李世民，被后世传为美谈。
当初隋文帝灭南陈，统一了全国，天下人都以为将要迎来天下太平的日子。房玄龄虽很年轻，却已经看出隋朝一片欣欣向荣中隐藏的灾祸，他说：“隋文帝本来没什么伟大的功劳和优秀的德行，不过是凭着奸诈的计谋取得了天下，他的几个儿子都没有什么能力，而且性情骄奢淫逸，必定自相残杀。虽然大隋现在还风平浪静，但杨家天下很快就要风雨飘摇了。”那时，房玄龄和杜如晦都是隋朝的候补官员，一个叫高孝基的吏部侍郎素有识人之名，见到房玄龄就叹息说：“你将来必成大器，可惜我看不到你施展才华的那一天了。”见到杜如晦就说：“你有随机应变的才能，将来必定是国之栋梁。”后来，房、杜二人先后成为李世民的谋士，一直在他身旁出谋划策。
李渊称帝并统一全国后，李家兄弟之间的王储争夺日益激烈，李世民的功劳最大，却是次子，李建成是长子，但没有什么功绩，总担心被弟弟李世民取而代之。所以，李建成虽然当上太子，但一直想方设法谋害李世民，曾意欲用毒酒毒死弟弟，但没有成功，又日夜不停地在高祖李渊面前诬陷李世民，致使李渊对李世民越来越不信任。面对这种情况，房玄龄劝李世民说：“大王的功劳之大，人所皆知，理应继承皇位干一番事业。如今的形势已经不是大王个人的问题，还涉及国家的存亡，请您尽早做决断。”杜如晦也这样认为，两人一同劝说李世民诛杀李建成与李元吉。
李建成和李元吉也很忌惮房玄龄和杜如晦，他们一直认为，秦王府有智谋才略的人物中，房玄龄和杜如晦最值得畏惧。所以在打击李世民势力的过程中，李建成与李元吉极力在高祖面前诬陷他们二人，使房、杜二人遭到贬逐，高祖还下令不许他们私下与秦王见面。
李世民被形势所逼，反复思索房、杜二人的建议，终于发动著名的“玄武门之变”，杀掉了李建成与李元吉。高祖见木已成舟，便立李世民为皇太子，还颁布诏书说：“从今天开始，军队和国家的各项事务，无论大小，全部先交由太子处理，然后再报告给朕。”李世民能登上帝位，房、杜二人功不可没。
李世民登基之后，与群臣商议众开国元勋的奖赏，淮安王李神通说道：“我在关西起兵，第一个响应起义的大旗，而房玄龄、杜如晦等人只不过是舞文弄墨，功劳竟然排在我的上面，我不服气。”太宗回答：“叔父您确实是首先响应起义举兵的，但那时您也是为了自保。而且叔父也没有多少战绩，输多胜少。房玄龄、杜如晦等人运筹帷幄之中、决胜千里之外，为我大唐出谋划策，论功行赏，功劳自然应该在叔父之上。朕不能因为叔父是皇亲国戚就徇私。”李世民从正面肯定了房玄龄、杜如晦的功绩，并任命二人为宰相。
房玄龄通晓政务，又极有文采，日夜尽心为国操持政务，就怕出现一点差错；运用法令则很宽容，不对别人求全责备，并与杜如晦一同不遗余力地提拔有才能的年轻人，朝廷中的很多制度都是两个人一起制定的。唐太宗每次与房玄龄商量政事时，一定会说：“这件事只有杜如晦才能做出决断。”等到杜如晦前来，最后也一定会采用房玄龄的策略，这是因为房玄龄善于谋划，而杜如晦擅长做出决定。两人相互扶持，共同为国尽心尽力，所以唐人只要提到“贤相”二字，就一定会首推他们二人。房玄龄虽然很得唐太宗信任，但有时也会因一些事情而受责备，这种时候，房玄龄总会一连好几天到朝堂上磕头请罪，从不因为自己有功就傲慢无礼。
后来，杜如晦病重，唐太宗派太子前去探病，之后又亲自前去看望。杜如晦去世后，太宗每次得到好东西都会想起杜如晦，并派人将东西赐给杜如晦的家人。过了很久，每每提到杜如晦，太宗总会流下眼泪，并对房玄龄说：“你曾经与杜如晦一同尽心辅佐朕，而现在朕只能见到你，再也看不到如晦了！”