1931年11月7日，在江西瑞金召开了第一次全国工农兵代表大会，发布了大会宣言，通过了《中华苏维埃共和国宪法大纲》以及劳动法、土地法、经济政策等重要决议，宣告中华苏维埃共和国临时中央政府成立。27日，中央政府执行委员会举行第一次会议，选举毛泽东为中华苏维埃共和国主席，项英、张国焘为副主席。
《宪法大纲》宣布：“中华苏维埃所建设的是工人和农民的民主专政的国家”，“苏维埃政权是属于工人、农民、红军士兵及一切劳苦民众的……所有工人、农民、红军士兵及一切劳苦民众都有权选派代表掌握政权的管理。”这一专政的目的，“是在消灭一切封建残余，赶走帝国主义列强在华的势力，统一中国”。
中央工农民主政府同时发表了对外宣言，声明工农民主政府的目的，“是联合全世界无产阶级和被压迫的民众起来推翻帝国主义的统治。它反对帝国主义对于殖民地半殖民地的任何侵略，而主张彻底的民族自决”。
毛泽东主持中央工农民主政府，对日本帝国主义的野蛮侵略和国民党反动派的不抵抗政策发表了《为国民党反动政府出卖中华民族利益告全国民众书》，号召全国人民自己武装起来驱逐日本帝国主义，否认国民党和帝国主义的一切谈判和密约。
1932年1月28日，日本侵略军又在上海发动进攻。中国驻军十九路军奋起抗战，在中共领导的广大人民支持下，打死打伤日军一万多，使日军四度换司令，无法取胜。但是，蒋介石国民党却屈服于日本帝国主义的压力，极力破坏淞沪抗战，不许十九路军抵抗，不给十九路军援助，后来，竟将十九路军调离上海。使淞沪抗战失败。5月5日，国民党政府和日本侵略者签订了丧权辱国的《淞沪停战协定》。
毛泽东怒火中烧，心急如焚。1932年4月26日，签发了中央工农民主政府对日宣战通电，严正指出：国民党政府及其各派军阀，本其投降帝国主义的惯伎，接连地将东北及淞沪各地奉送给日本帝国主义，而对于全国人民的反日革命运动，则进行血腥的镇压，甚至于强迫自动对日作战的中国士兵撤退，以表示其对帝国主义的忠诚。通电指出：国民党反动政府已是帝国主义侵略中国的帮凶，它不能指挥全国人民的抗日运动。中央工农民主政府“特此正式宣布对日战争，领导工农红军和全中国广大被压迫民众，以民族革命战争驱逐日本帝国主义出中国，反对一切帝国主义实行瓜分中国，以求得中华民族彻底的解放和独立。”
这是毛泽东主持的中央工农民主政府对日本的正式宣战！尽管当时的红军只有30万，苏区大约只有900万人，占中国军队和人口的一小部分。但是，新生的力量是迅速发展的，是不可战胜的。毛泽东的英明决策，随着时间的推移和形势的发展，越来越显示出了它的远见卓识和伟大力量！
宣战之后，中央工农民主政府随即发出了《关于动员对日宣战的训令》，指示中央革命军事委员会、工农红军总政治部与红军各级总政治部、各红色区域军事委员会、各地军区指挥部、各县赤卫队部，应对全体红色战士进行对日宣战的动员；同时指示各红色区域各级工农民主政府立即对广大群众进行对日宣战的扩大宣传和动员，积极地扩大红军力量，准备直接对日作战。
1933年1月，日军占领山海关后，又向热河进犯。后来由于国民党反动政府自动放弃热河，到3月4日，日本侵略军100多人不费一枪一弹，仅用七天时间，就占领了热河省会承德。接着，日军又继续发动了向长城各口的攻击，企图一举拿下华北。这时，驻守长城线的士兵和长城内外的义勇军自动奋起抵抗。
蒋介石仍然采取卖国的不抵抗政策，下令禁止超过敌人兵力十倍的驻防长城各口和平津一带的军队起来抵抗，公开宣称：“要以专心一志剿匪，侈言抗日，那就是投机取巧。”3月6日，蒋介石发出“侈言抗日者杀勿赦”的命令，并布置其嫡系部队监视和牵制长城各口的抗战部队，派其党羽解散关外义勇军，大量捕杀北平的共产党员和爱国青年，使长城各口作战部队孤立无援，终于在4月间失败。5月12日，日军占领通州，包围北平，天津，华北告急。5月31日，国民党反动政府与日本帝国主义签订了由日方事先拟定的《塘沽协定》，丧权辱国，事实上承认了日本帝国主义占领东北、热河，承认冀东为日本侵略军可以“自由行动”的非武装区，使华北置于日军的控制之下。
《塘沽协定》，激起了全国人民的极大愤慨。毛泽东主持的中央工农民主政府干6月1日发布了《为反对国民党出卖平津华北宣言》。《宣言》反对《塘沽协定》，指出国民党反动政府对人民的猖狂进攻和对日本帝国主义的投降出卖的罪行，揭露了国民党反动派所谓工农红军“阻碍抗日战争”、“中国没力量抗日”、故“不得不忍痛停战”的无耻谎言，号召全国人民一致团结起来，进行民族革命战争。
1934年4月，中国共产党为了挽救民族危亡，再度发表告民众书，号召一切真正愿意反对日本帝国主义而不甘心做亡国奴的人，不分政治信仰，不分职业、性别，联合在抗日统一战线内，并提出了有名的抗日救国六大纲领，5月间，经由宋庆龄、何香凝等3000多人共同签名发表，名为《中华人民对日作战基本纲领》。
1935年5月，日本侵略者又在华北制造事端，向蒋介石国民党提出对华北统治区的要求。6月，日本华北驻屯军司令官梅津美治郎，与国民党华北军分会代理委员长何应钦达成协议，攫取了中国河北、察哈尔两省的大部分主权。这就是蒋介石主持的臭名昭著的“何梅协定”。
斯大林对于中国的情况不够了解，盲目地听信王明这个所谓“中国问题专家”的谗言，过分地相信蒋介石国民党的“革命性”，特别是听任王明等人照搬苏联经验，打击、排斥毛泽东的正确领导，使中国革命陷入了严重的危机。到1934年10月，中共领导的革命根据地和白区革命力量都受到了极大的损失，中央红军不得不退出中央革命根据地，进行长征。
二、北上抗日。遵义会议确立了毛泽东在党和红军中的领导地位，使红军和党中央在万般危急中保存下来，向新的目标长征。会后，在一座天主教堂里举行的群众大会上，毛泽东提出了未来几个月的行动口号：“北上抗日”。当时，毛泽东认为，为了北上抗日，红军必须集中力量打好几个关键性的战役；没有获胜的把握时，应避免与敌人发生冲突；战略撤退并没有错，它使红军能自己选择机会进行反击；红军既是战斗队，又是宣传队；对待叛徒应采取教育的方法而不能秘密处罚，应当让每位战士都知道下一个行动的目的和危险。
毛泽东提出的“北上抗日”，其中也有“可能与苏联接上联系”的因素。但是当时，毛泽东心目中的革命道路已经从苏联模式中摆脱出来，他的军事、政治的韬略，以及对党和军队的组织方法，都是对斯大林错误的抵制。他的坚定正确的政治方向，灵活机动的战略战术，都充分地体现了这一点。
遵义休整后，毛泽东穿上了一身大小合体、干净利落的灰军装，显得整洁潇洒，精神抖擞。他有一匹马，但他不常骑，只是在十分疲劳时才骑上去。有两次他染了病，浑身无力，甚至连马也不能骑，不得不躺在担架上，由两个战士抬着行军。
当时，贺子珍是中央批准的30名随队长征的女同志之一。她虽已不担任毛泽东的秘书，但为了照顾毛泽东，她总是默默地去做她所能做的一切工作。队伍一宿营，她就抽空来到毛泽东的驻地，帮他抄写电报，整理文件。没有桌子，她经常坐在石头上或小板凳上，用膝盖当桌子来工作。
在贵州盘县，贺子珍所在的总卫生部休养连遭到敌机空袭，为了掩护一位在攻打遵义时受伤的师政委，贺子珍头部、背部14处受伤。长征路上无法动手术，医生只能把比较表面的弹片夹出，洗净伤口，敷上白药，包扎起来。可是，伤口仍然不断流血，连里没法，准备把贺子珍留在一家老乡家里养伤，并将消息和意见报告给了毛泽东。
那时正是红军抢渡赤水河，与围追堵截的国民党军队大规模迂回周旋的关键时刻，毛泽东身系全军安危，一刻也不能离开指挥岗位，也无分身法去看望贺子珍。他马上回电话说：“不能把贺子珍留在老百姓家，一是无医无药，无法治疗；二是安全没有保证。就是要死，也要把她抬着走。”他立即派自己的医生傅连暲到休养连去，协助连队医生进行抢救；同时，又把自己的担架调了来，帮助抬贺子珍。
第三天，毛泽东安排好工作，抽暇飞马来到休养连探望贺子珍。他快步走到担架前，弯着腰，见贺子珍的头部、脖子上和身上缠满了绷带，脸色苍白。毛泽东心里难受，拉着贺子珍的手，半天说不出话来。
贺子珍说：“我不能工作了，还要让别人抬着，心里很不安。我跟连里说了，不要抬我了，把我放到老乡家，等伤养好了，我会找你们的。”毛泽东替贺子珍拉好被子，劝慰说：“你不要想那么多，会治好的。我们绝不会把你留下，抬，也要把你抬到目的地。你安心休养吧！”后来，贺子珍在回忆这段往事时说：“是毛泽东救了我的命！”当时，毛泽东常常通宵达旦地工作，但他不知疲倦，有时骑在马上赶路。
他还触景生情，吟诗赋词。1935年2月，红军在娄山关战役中，取得了对该省军阀省长王家烈的重大胜利。当地雄伟的风光，新获得的权力和肩头的重任，使毛泽东写下了长征途中的第一首词《忆秦娥·娄山关》：
西风烈，长空雁叫霜晨月。霜晨月，马蹄声碎，喇叭声咽。雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。从头越，苍山如海，残阳如血。
1934至1935年间，在长征途中，毛泽东策马上山，翻山越岭，触景生情，陆续写下了《十六字令三首》：
其一
山，快马加鞭未下鞍。惊回首，离天三尺三。
其二
山，倒海翻江卷巨澜。奔腾急，万马战犹酣。
其三
山，刺破青山锷未残。天欲堕，
敕以拄其间。
毛泽东带领红军，战胜了蒋介石国民党数十万大军的围追堵截，又战胜了张国焘的分裂主义，向大西北转移。1935年8月1日，以毛泽东为首的中共中央在长征路上发表了《为抗日救国告全体同胞书》（即《八一宣言》），号召全国人民团结起来，停止内战，一致抗日，组织国防政府和抗日联军。蒋介石不顾民族危亡，全力围剿红军。危难中，毛泽东对谢觉哉、徐特立等几位年事高的老同志说：“看来，咱们的部队是要长期无后方地打游击了。你们年纪大了，在部队上长期拖下去，会把你们拖死的。到了甘肃以后，你们可以自找掩护关系，到白区去做党的地下工作，请要预作考虑。”
红军闯过腊子口，过了大草滩，行军一天到了哈达铺镇宿营。有位干部买东西，见那包裹的纸是一张《晋阳日报》，上载“陕北刘志丹赤匪部已占领六座县城，拥有正规红军五万余人，游击队、赤卫军和少先队二十余万人，窥视晋西北，随时有东渡黄河的危险性。”
走投无路的红军干部看到这条消息，欣喜若狂，立刻把那张旧报纸送给毛泽东，毛泽东看了十分高兴。他过去只知道刘志丹、谢子长在西北闹革命，但是发展成什么样子？现在还存在不存在？都不知道。他估计阎锡山为了对付蒋介石的调虎离山计，不想离开山西，去当架空的行政院长，可能有意把刘志丹率领的红军力量夸大了。但是，陕北有革命根据地、有红军却是事实。去到陕北，疲惫不堪的长征红军，就可以有个歇脚的地方了。
红军过了哈达铺，继续前进。谢觉哉就是否离队去做白区工作的问题请示毛泽东。毛泽东笑着，把《晋阳日报》的消息告诉了谢觉哉，并说：“看来，刘志丹在陕北至少开辟了一块革命根据地，你是否离队去做地下工作，等到了陕北再说吧！”
获得这个令人振奋的消息后，毛泽东喜出望外。看着身边衣衫褴褛、面黄肌瘦而又斗志昂扬的红军战士，他接连写了两首诗词，那是在1935年的10月。一首词是《七律·长征》：
红军不怕远征难，万水千山只等闲。
五岭逶迤腾细浪，乌蒙磅礴走泥丸。金沙水拍云崖暖，大渡桥横铁索寒。更喜岷山千里雪，三军过后尽开颜。
另一首词，是《念奴娇·昆仑》。既描写了莽莽昆仑的“横空出世”、“飞起玉龙三百万”的壮丽、雄伟，又抒发了“一截遗欧”、“一截赠美”、“一截还东国”，“太平世界，环球同此凉热”的大同思想和博大胸怀。堪称词苑奇葩。
当时陕北刘志丹的红军，情况如何呢？大革命失败后，共产党人谢子长、刘志丹等坚持武装斗争，领导了著名的“清涧起义”、“渭华起义”、“耀县起义”，组织、发展红军游击队，成立了红26军、红27军，成立了工农民主政府，把土地革命搞得轰轰烈烈。但是，王明的“左”倾路线传到陕北，诬蔑刘志丹、习仲勋等领导人为“富农路线”、“游击主义”，并把他们和一大批革命领导干部打成“反革命”，逮捕入狱，准备活埋。