1946年7月20日，毛泽东为中共中央起草的指示《以自卫战争粉碎蒋介石的进攻》正式发出。他明确指出：不但必须打败蒋介石，而且能够打败蒋介石。只有在自卫战争中彻底粉碎蒋介石的进攻，中国人民才能恢复和平。蒋介石虽有美国援助，但是人心不顺，士气不高，经济困难。我们虽无外国援助，但是人心归向，士气高涨，经济亦有办法。因此，我们是能够战胜蒋介石的，全党对此要有充分的信心。
《以自卫战争粉碎蒋介石的进攻》提出了打败蒋介石的政治方针和军事、经济等方面的原则。政治方针是，必须和人民群众亲密合作，必须争取一切可能争取的人。军事上一般地是运动战，暂时放弃若干地方、若干城市，不但是不可避免的，而且是争取最后胜利所必要的。经济上必须精打细算，减轻人民负担，艰苦奋斗，军民兼顾。“总之，我们是一切依靠自力更生，立于不败之地，和蒋介石的一切依靠外国，完全相反。”
为了从思想上武装中国人民，提高广大人民取得胜利的信心，毛泽东在杨家岭窑洞前的石桌旁，和美国记者安娜·路易斯·斯特朗进行了长时间的谈话，分析了国际、国内形势，提出了“一切反动派都是纸老虎”的著名论点。他以沙皇、希特勒、墨索里尼被打倒的历史事实，说明从长远的观点上看问题，真正强大的力量不属于反动派，而是属于人民。他强调指出：我们虽然用小米加步枪，对抗美帝国主义和蒋介石的飞机大炮，但是经过长期的艰苦奋斗，我们总有一天要胜利。原因就在于反动派代表反动，而我们则代表进步。毛泽东同时指出：在战略上要藐视敌人，在战术上要重视敌人。这些光辉的思想，如星照长空，电劈云天，武装了中国共产党人和全国人民，在整个人民解放战争中，起了极其伟大的作用。
伟大的思想，一旦掌握了人民群众，就会产生伟大的力量。经过8个月的艰苦努力，人民解放军歼敌67个旅，约70余万人，粉碎了蒋介石国民党对解放区的全面进攻。一计不成，又施诡计，蒋介石的全面进攻破产之后，通过美国驻华大使司徒雷登向中共提出要恢复“和平谈判”，实现“现地停兵”。中国共产党提出恢复谈判必须实行两个最低条件：一是废除伪宪法；二是国民党军队退出其侵占解放区的一切土地。蒋介石拒绝了中国共产党的正当要求。
1947年3月13日，蒋介石命令胡宗南指挥的34个旅约23万人，向中共中央和人民解放军总部所在地延安进犯。
大敌当前，如何应战？3月8日下午，延安工农兵学商各界10000多人，在延安南市场沟商会会场，举行保卫边区保卫延安的群众大会，群情激愤，誓死保卫延安。许多解放军指战员主张坚守延安，决一死战。
3月14日，延安南线的保卫战打得十分激烈。新四旅的部分旅团干部从陇东回到延安，要求参加延安保卫战。毛泽东召集他们开会，说，我们在延安住了十年，吃了小米，学习了马列主义，培养了干部，指导了中国革命，全中国都知道有个延安，但是延安不能保。寸土必争，这是对的，可是要看怎么争。存人失地，人地皆存；存地失人，人地皆失，这是显而易见的真理。
谈到这里，毛泽东取出一根烟，慢慢地抽着，沉思地说，蒋介石的手段是狠毒的，现在，我们有几个解放区刚刚争得主动，情况好转了。如果蒋介石把胡宗南的部队投入到别的战场，那就会增加他们的困难。所以，我们宁可自己负担重些，把敌人拖住，不让他走，还要消灭他。我们撤出延安以后，就要换他几个旅，让他背上沉重的包袱在山沟里团团转。
谈到作战方针时，毛泽东形象地说，看菜吃饭，量体裁衣，有什么本事打什么仗。我们部队的数量和武器装备，目前都处于劣势，所以，我们就先打弱的，后打强的；先打分散孤立的，后打集中强大的。我们把他弱的消灭了，强的也变弱了；我们把他分散的打了，集中的还要分散。
谈到这里，毛泽东掰着指头，边比划边说，比如有三个人，一个强手，两个弱手。你先把两个弱手打倒了，剩下他一个就前后失去了照应，就孤立了，就胆怯了，强手就变成了弱手，一打就倒。我们的战术是“蘑菇战术”，靠你们作蘑心，牵敌人，磨敌人，牵着敌人的鼻子在山沟沟里团团转。陕北山高林密路窄，你们牵着敌人去爬山，把敌人磨得疲劳了，饿饭了，就寻找机会歼灭他。现在你们的主要任务就是拖住敌人，让他们陷在这里拔不出来。
有的同志害怕撤出延安后敌人破坏。毛泽东笑着说，延安不就是几座山头和一些土窑洞吗？大不了打烂一些坛坛罐罐。只要消灭了敌人的有生力量，我们不但可以有延安，还可以有西安、北平、上海、南京。散会时，毛泽东边送客人边笑着说，好啊！我们下次在哪里见面呢？可能不是延安了，也许是南京、上海，或者是北平吧！
为了诱敌深入，在运动中消灭敌人，3月18日，中共中央有计划地撤离延安。当天黄昏，夜幕降临，毛泽东、周恩来等中共领导人见延安群众、党中央和中央军委机关都已安全转移，才离开延安，开始转战陕北。莫斯科闻听到延安被占的消息，十分震惊。斯大林一直不赞成中共领导人民打人民解放战争。早在1945年8月，蒋介石电邀毛泽东赴重庆谈判时，斯大林就断定了中国共产党领导的革命武装力量，打不过美国援助的蒋介石军队。他断定如果战争打起来，美国必然要卷进来，那样，天翻地覆，中华民族就有毁灭的危险。当然，说中华民族这样一个伟大的民族有毁灭的危险，是吓唬人的，言过其实，斯大林自己也不一定完全相信；但是，害怕在中国出现苏美两国武装力量直接对峙的局面，可能是斯大林主要的顾虑。
现在，毛泽东不理会斯大林的警告，毅然决然地率部武装反抗蒋介石的进攻，刀对刀、枪对枪地和武装到牙齿的国民党军队打起来了，而且果不出斯大林所料，经营了十多年的红都延安被蒋介石的军队占领了，斯大林会怎么想呢？很快地，中共中央得到了苏共和斯大林的反应：撤出延安的决定是错误的；这个错误可能导致中国共产党的失败。
对于这个关系中华民族前途的大问题，毛泽东的答案和斯大林的答案完全相反。毛泽东认为：我们不但必须打败蒋介石，而且能够打败蒋介石。他多次指出，只有打败蒋介石，我们才能够实现中国人民的解放，才能够维护住中华民族的独立，才能够将黑暗的中国变成光明的中国；否则，我们民族的前途将被断送。至于撤离延安，毛泽东和斯大林的看法也完全相反。毛泽东认为，中共主动撤出延安，只是打败蒋介石的打法问题，“欲擒故纵”，“欲夺先给”，暂时撤离延安，是为了长久占住延安，并且要占西安、北平、上海、南京，解放全中国。
历史是无情的裁判员。历史已经判明毛泽东的看法是正确的，而斯大林的看法错了。据杰吉耶夫写的《铁托传》中引用卡德尔的话说，斯大林在1948年2月对卡德尔和季米特洛夫的谈话中，也承认在上述问题上是他自己错了。
1947年3月13日，蒋介石派飞机轰炸延安。小小的延安，硝烟弥漫，弹片飞扬。有一颗炸弹，落在了毛泽东居住的窑洞前边，把土地炸了一个大坑。卫士拣了两块弹片，递给毛泽东看。毛泽东轻轻地敲了敲说：“这玩艺儿，吓不倒人；废物利用，还可以打两把刀！”
19日晨，胡宗南率部进占延安，当即向蒋介石电报报捷。蒋介石看到胡宗南的电报，得意忘形，欣喜若狂。3月20日晨，蒋介石即回电嘉奖：
宗南老弟：将士用命，一举而攻克延安，功在党国，雪我十余年来积愤，殊堪嘉尚，希即传谕嘉奖，并将此役出力官兵报核，以凭奖叙。戡乱救国大业仍极艰巨，望弟勉旃。中正。
胡宗南大军攻占的延安，本是一座空城。但他却谎报“是役俘虏敌5万余，缴获武器弹药无数”。蒋介石一嘉奖，许多记者要求参观。胡宗南急中生智，从附近抓来500多村民，又从国军中挑选出1500“伶俐士兵”，加以排练，在延安周围的十座战俘营中巡回流动，应付参观，演出一幕幕滑稽丑剧。
毛泽东不理睬斯大林的反对与压力，毅然决然地和中共中央、中央军委一起，主动撤出延安。3月18日夜，毛泽东、周恩来和王震乘汽车从延安出发东进，夜行70公里，于20日黎明到达清涧县徐家沟休息。山路崎岖，他们弃车步行。25日，毛泽东等到达子长县瓦窑堡以东的任家山。任弼时向毛泽东汇报了山西姑娘刘胡兰壮烈牺牲的经过：
1947年1月12日，阎锡山驻山西文水县的部队，包围了云周西村。年仅15岁的女共产党员刘胡兰和村上的6名干部、群众被捕。敌人抬出明晃晃的铡刀威胁他们。刘胡兰毫不畏惧，坚定地说：“只要我有一口气，就要为人民干到底！”阎军凶残无比，当即将其他6名干部铡死，威胁刘胡兰，要她说出藏布匹的地方和村里的共产党员。刘胡兰说：“布匹藏在什么地方不知道，共产党员就我一个。说吧，我咋个死法！”敌人恼羞成怒，大吼：“一个样！”刘胡兰从容上前，躺在铡刀下，说：“死有什么可怕！”她望着那架在自己脖子上的铡刀，又对压铡刀的刽子手说：“铡刀放得不正，放正了再铡！”说罢，壮烈牺牲。
毛泽东听了汇报，心情十分沉痛。他认为刘胡兰的事迹，对全党、全军和全国人民，特别是对广大青少年，都是一个很好的教材。为了悼念刘胡兰为革命慷慨就义，毛泽东挥笔写下了八个大字：
生的伟大，死的光荣。一个英雄倒下去，千万个英雄站起来！毛泽东的亲自倡导，使刘胡兰的事迹不翼而飞，到处流传。一个学习刘胡兰，为党、为革命勇于献身的热潮迅速兴起，给在艰险环境中奋斗的广大军民，注入了无穷的活力。
毛泽东运用刘胡兰这个英雄的典范，带动了千百万人民为革命的胜利去拼搏！就在3月25日这天，中共中央得到了彭德怀的报告：青化砭战役胜利了。青化砭，位于延安到瓦窑堡中间的公路上，两边高山，夹住川道，像个张开的口袋。早在撤离延安前夕，毛泽东就命令彭德怀在防御战斗中先疲劳与消耗敌人，然后集中五个旅以上的部队打运动战，各个歼灭敌人，彻底粉碎敌人的进攻。彭德怀按照毛泽东的部署，先率部在南泥湾一带阻击敌人，掩护党中央转移。然后，以独一旅牵着胡宗南五旅主力的鼻子，诱向西北安塞方向；而将自己的主力359旅、新四旅、教导旅、358旅等，埋伏于青化砭地区，待机歼敌。3月25日将进入口袋阵的敌人2900余人全部歼灭，活捉敌旅长李纪云。这是毛泽东转战陕北的首战告捷。胡宗南发现中共主力在延安东北地区，慌忙令董钊、刘勘率两个军向瓦窑堡方向扑来，情势非常紧张。毛泽东在任家山召集中共中央书记处全体成员开会，讨论党中央和中央领导人是否留在陕北等问题。情势危急，事关重大。会议从26日上午一直开到下午。会议决定成立前委和工委，党中央和解放军总部继续留在陕北，指挥西北和全国的人民解放战争，毛泽东、周恩来、任弼时主持党中央工作，简称前委；***、朱德等会合在山西临县的董必武、叶剑英等同志，组成中央工作委员会，***任书记，前往华北，进行中央委托的工作，简称工委。
为了适应战争的需要，毛泽东令中央机关工作人员按军事编制组织起来，成立了一个司令部，下属四个大队和中央警卫团。任弼时为司令，陆定一为政委，叶子龙为参谋长，廖志高为政治部主任。周恩来说，为了保密，每个人都应该有个代号。毛泽东表示赞成，笑着说：“我们一定得胜利，我就叫李德胜。”周恩来说：“革命事业必定成功，我叫胡必成。”任弼时问自己取个什么名字好，毛泽东说：“你是支队司令，就叫史林。定一同志是政委，就叫郑位吧！”
就这样，毛泽东准备了两套班子，并且把自己的名字改成了李德胜，带领部队，沿着陕北那蜿蜒崎岖的山路，又向前走去。他身边能战斗的部队，实际上不到一个团。
胡宗南的几十万人马，杀气腾腾，尾追堵截，四面围剿，不惜一切代价地要捉毛泽东。
毛泽东却毫不紧张，每到一地，都和村民拉家常，和那些天真的孩子闹着玩。他在崎岖的山村小路上行走，向一位未见过收音机的老农讲解电磁波传音的道理，还拿着一本《学英语》手册，闲暇时学习英语，忙中有闲，举重若轻，显得愉快、乐观，并不慌乱。
然而，蒋介石国民党的宣传，外国报纸电台的报道，特别是蒋介石亲自飞到延安，接见军官，庆功颁奖，大肆宣传，使斯大林十分不安。一天，毛泽东接到斯大林的来电，说他们已得到消息，延安的八路军总部被国民党军队消灭了，又听说贺龙、江青被俘了，押到了西安，他们的心情非常着急，要派飞机来接毛泽东、周恩来、任弼时等到苏联去。