1931年1月，以王明为首的左倾冒险主义者在共产国际代表米夫的支持下，开始了对全党的统治。他们向各革命根据地派出灌输其主张的“钦差大臣”。4月，他们派出的中央代表团到达中央苏区。下车伊始，就指责以毛泽东为书记的红一方面军前委和以毛泽东为代理书记的苏区中央局犯了许多严重的错误。11月，在江西瑞金召开的中央苏区第一次党代会上，他们又指责毛泽东制定的正确的土地革命路线是所谓“富农路线”，犯了“向地主豪绅及富农让步的右倾机会主义错误”；他们指责毛泽东使红军还没有完全脱离“游击主义的传统”，“忽视了阵地战”。会议排斥了毛泽东对红军的直接领导，派他去做政府工作。毛泽东对这些不公正的指责坦然处之，他出席了11月7日召开的中华苏维埃第一次全国代表大会，当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会主席和人民委员会主席。在主持中央临时政府日常工作的同时，他不顾排挤，仍然关心着红军的建设和发展。1932年10月，在苏区中央局召开的宁都会议上，左倾路线的执行者攻击毛泽东在红军第三次反“围剿”胜利后提出的“扩大与加强红军，发展与巩固革命根据地，为粉碎敌人新的‘围剿’做好准备”，是所谓“等待敌人进攻”的右倾错误，是对夺取中心城市方针的消极怠工。会议撤销了他的红军总政委和前委书记职务。毛泽东没有因此而消沉，他在全身心地投入中央临时政府工作的同时，仍然密切关注着第五次反“围剿”战局的发展。他又曾经几次向临时中央负责人博古和共产国际派来的军事顾问李德（即奥托·布劳恩）提出扭转局面的积极建议。毛泽东主张把红军的主力开到苏、浙、皖地区，纵横驰骋于杭州、苏州、南京、芜湖、南昌、福州之间，将战略防御转为战略进攻，打击敌人的后方，迫使其后撤，以粉碎其“围剿”。但是，他的建议都遭到拒绝。毛泽东能够指挥他那支原来并不被人们看重的农民武装粉碎拥有现代化武器装备的国民党正规军一次次“围剿”，却无法说服党内那些视共产国际决议为神明的左倾教条主义者改变其错误指挥。眼见亲手创建的红军在强敌的进攻下受挫而锐减，苦心经营的苏区在一块块丧失，毛泽东的心情是沉痛和孤独的。有材料说，不见容于共产国际顾问及其操纵的左倾领导者的毛泽东，差一点儿没有被列入长征者名单。如果他真的未能随主力红军长征，而是像其弟弟毛泽覃那样留下打游击最后壮烈牺牲，那么，中国的历史就不知该是个什么样了。
毛泽东是坐在担架上踏上长征路的，反“围剿”失败、根据地丢失、亲人别离（他将儿子毛毛托付给弟弟）、虐疾侵扰和政治上的不得志，这多重打击同时袭身。可以说他正处在他人生逆境的最低点，但是他的斗志依然是那样的高昂。为了挽救红军和中国革命的命运，毛泽东置个人荣辱安危于不顾，几次冒颜直谏，力主放弃原定的与红二、六军团会师计划，改向敌人力量薄弱的贵州开进，以避免陷入国民党几十万大军已经布好的重重包围圈。在他的积极努力下，1935年1月召开的遵义会议，在与共产国际失去联系的情况下，首先批判和纠正了左倾冒险主义的军事路线，调整和改变了中央的领导人选，在实际上重新确立了毛泽东对红军和党的领导，从而在生死关头挽救了中国革命。从此，中国革命有了毛泽东这位伟大的舵手，英勇的红军在他的指挥下，踏上了驶向胜利彼岸的航船。
虽然坚冰已经打破，但摆在毛泽东及其战友面前的绝非尽是坦途。红军如何才能彻底摆脱国民党大军的围追堵截？各路主力红军怎样才能实现胜利会师？新的根据地如何建立和巩固？因日本的侵略造成的民族危亡如何挽救？中国革命的高潮何时才能再度掀起？……毛泽东的思绪是审慎的，但他的眼光却是深邃、宏大和开阔的。他在长征路上写的《念奴娇·昆仑》中描绘的是另一种境界：“而今我谓昆仑：不要这高，不要这多雪。安得倚天抽宝剑，把汝裁为三截？一截遗欧，一截赠美，一截还东国。太平世界，环球同此凉热”。“孤独的”中华苏维埃主席并不孤独，他胸中容纳着整个世界。
高举全民族抗日统一战线的大旗
长征胜利到达陕北后，毛泽东同共产国际的电讯联系重新恢复，这个时期双方讨论最多的是如何在中国建立抗日民族统一战线的问题。
在“九·一八”事变后的一段时间里，中国共产党内对民族斗争和阶级斗争孰重孰轻的认识是不清楚的。当时占据中央领导地位的王明左倾教条主义者，根据苏联提出的资本主义世界与社会主义世界的对立是“国际关系的核心”的论断，积极响应苏联所谓日本侵略中国东三省是进攻苏联的序幕的观点，提出要武装保卫苏联的口号。他们认为，只有首先推翻日本及一切帝国主义的走狗国民党的反动统治，才能直接地毫无阻碍地与日本帝国主义作战。这种错误的理论和实践上的关门主义，使中国共产党和红军坐失“九·一八”后国内抗日民主运动高涨的良机，使自己陷入孤立，并在强敌的围攻下遭受严重损失。
1935年7月25日～8月20日，共产国际第七次代表大会在莫斯科召开。大会最重要的内容是季米特洛夫所作《***的进攻和共产国际为建立反***统一战线而斗争的任务》的报告。大会根据这个报告通过了相应的决议，决议指出：为了战胜***，必须建立广泛的统一战线。在资本主义国家建立工人阶级反***的统一战线，在殖民地半殖民地国家，建立反帝国主义侵略的民族统一战线。为实现统一战线，共产党必须消灭自己队伍中自满自足的关门主义。驻共产国际的中共代表团根据这一新方针，经集体讨论、由王明执笔起草了《为抗日救国告全体同胞书》（即八一宣言），经斯大林和共产国际执委会审阅通过后，以中华苏维埃中央政府和中共中央名义正式发表。宣言号召停止内战，建立抗日民族统一战线。宣言指出：“只要国民党军队停止进攻苏区行动，只要任何军队实行对日抗战，不管过去和现在他们与红军之间任何旧仇宿怨，不管他们与红军之间在对内问题上有何分歧，红军不仅立刻对之停止敌对行为，而且愿意与之亲密携手共同救国”。宣言呼吁组织“统一的国防政府”、组成“统一的抗日联军”，并提出抗日救国的十大方针。《八一宣言》于同年10月1日在中共驻共产国际代表团所办的《救国报》第十期上发表。先是在海外华人中产生了很大的反响。随后在国内的上海、北平等大城市的知识分子中秘密传播，有力地促进了“一二·九”学生爱国运动的爆发。与此同时，1935年11月中旬（一说是下旬），由中共驻共产国际代表团派回传达共产国际第七次代表大会精神的林育英（张浩），化装成小商贩经蒙古抵达瓦窑堡同张闻天等见面。12月13日，指挥取得直罗镇战役胜利回到瓦窑堡的毛泽东和周恩来，听取了张浩关于共产国际“七大”和《八一宣言》精神的传达。以此为契机，中共中央政治局于17日召开会议讨论军事战略问题和统一战线问题，正式确定了建立广泛的抗日民族统一战线的伟大战略任务。从这个过程看，共产国际七大和《八一宣言》对中国共产党确定抗日民族统一战线的战略起了积极的促进作用。《八一宣言》虽然表明开始由关门主义向抗日民族统一战线政策转变，但仍存在有两点明显的缺陷：一是宣言只是一般地说明了全国人民的抗日要求，而对“九·一八”事变后，特别是华北事变后，中国各阶级、各党派对抗日的态度缺少具体深入的分析，因而它提不出促进一切抗日阶级和党派团结合作的具体政策，流于一般性的号召；二是《八一宣言》在肯定国内某些阶级、阶层、党派、军队和政治力量具有抗日要求时，没有区别或者是无视他们同时还存在有程度不同的动摇性和反动性，使得宣言的某些口号和主张与国内的实际状况有一定程度的脱节，因而无法摆正并真正解决民族矛盾和阶级矛盾的关系问题。