公元22年十月，刘秀在宛城起义，随后带着人马来到舂陵他的大哥刘縯处，不久之后联络上了绿林军，并与之合兵一路，多次同前来平叛的官军激战。
虽然起义军是杂牌军，但是王莽由于从来未曾真正撑握过地方军队，大军多是临时征召而来，并不比杂牌军强多少，双方互有胜负。
次年，刘縯、刘秀与绿林军开始率兵北上，顺利攻破宛城，由于新归附的士兵多是流民百姓，多依附绿林军，此时绿林军势大，西汉宗室刘玄在淯水之滨被绿林军拥立为帝，建元“更始”，恢复汉室旗号，定都宛城，并继续北上攻下昆阳。
王莽得知后，立刻派大司空王邑、大司徒王寻统率各州郡征召而来的士兵前往围剿，各路义军开始退守昆阳，王邑率大军围攻昆阳，王寻率兵前往攻取宛城，众人见新军势大，想要弃城而逃，刘秀劝阻，并表示愿意突围出城求援。
是夜，刘秀亲率一队挑选出来的精兵突围而出，前往定陵，郾城求援，十几日后，刘秀带着援军来到昆阳城外，与新军小幅度交锋，城中众人见到援军到来，士气大振。
陆山领着人在城墙之上呼喊王寻在宛城已经兵败身死，宛城军队随后便到，王邑大军围攻昆阳久攻不下，士气本来就低落，此时军心更加不稳。
几日后的一夜凌晨时分，刘秀率敢死队冲击王邑中军，敢死队手臂之系有红绸，用于辨识敌我，一路冲杀之后来到中军，斩杀王邑，其他三面军队由于没有收到王邑的将令，不敢轻举妄动。
刘秀率兵向着另一面城墙冲杀而去，很快，天空中电闪雷鸣，一场暴雨将至，由于尚未天明，新军虽然知道发生了战事，却不知发生在哪一面城墙，心中惊惶不定，随着刘秀的的冲杀而来，听到王邑已死，很快便有人开始惊荒逃亡。
黑暗之中，大雨开始噼里啪啦的下了起来，营中一片混乱，将令不通，形势很快蔓延开来，很自然的发生了营啸，城中守军看到这种情况，出城冲杀，大雨之中，新军很快便土崩瓦解。
这一战，不仅解了昆阳之围，并收获兵器物资无数，刘縯作为舂陵军的首领，名声大作，各地听闻昆阳之战后纷纷拥兵自立。
昆阳之战后，刘玄召刘縯、刘秀兄弟前往宛城会盟，刘秀不准备去，也劝刘縯不要去，刘縯没有听从，前往宛城，不久后传回刘縯身死的消息，刘秀为了打消刘玄的故虑，前往宛城向刘玄谢罪。
因为刘縯、刘秀兄弟两人确实有功，刘玄杀了刘縯后，不愿再杀刘秀，听了刘秀的谢罪后，封他为武信侯，随后刘秀返回宛城，在大哥的孝期内迎娶阴丽华，以此自污，取信于刘玄。
陆山也把嬿儿从新都接到了宛城，。
同年，绿林军攻破长安，王莽身死，新朝灭亡。
公元24年，刘玄迁都长安。
同年，由于赤眉军势力扩充太快，刘玄决定先招降河北的铜马、尤来、隗嚣、公孙述等义军，由于刘秀昆阳一战名声在外，刘玄命刘秀前往河北招安，刚到河北，便收到王郞在邯郸称帝的消息。
刘秀在河北一面联络当地的世家大族，一面向刘玄求援，刘玄派尚书令谢躬前往，此时刘秀已经联系上了依附王郞的真定王刘杨，并派刘植前往游说，刘杨归附。
刘秀联合谢躬和刘杨的兵力攻取了邯郸，王郞兵败身亡，不久，刘秀在真定迎娶刘杨的外甥女郭圣通，实现了当初与刘杨联姻的约定。
此时刘秀的势力开始渐渐膨胀，刘玄封谢躬为幽州牧，接管幽州兵马，刘秀以河北未平，拒不受命，不久之后，刘秀手下大将吴汉将谢躬击杀，收编了谢躬的兵力，并逐一把刘玄在河北的据点一一拔除，自此，刘秀与刘玄公开决裂。
次年，刘秀击败河北各路义军并进行收编，势力大涨，并于同年在河北鄗城登基称帝，封赏诸臣，随后攻取洛阳，定都洛阳，改洛阳为雒阳，仍然使用“汉”的国号。
同年，赤眉军攻入长安，刘玄身亡，赤眉军拥立刘盆子为帝。
公元26年，真定王刘杨拒不受命，有人向刘秀进言刘杨欲自立为帝，刘秀用计诛杀了刘杨，随后把家人接到洛阳，为了安定河北世家之心，保证政权的稳定，表明了对刘杨谋反一事不会追究，并立郭圣通为皇后，郭圣通之子刘彊为太子。
次年，赤眉军兵败，刘盆子投降刘秀，事实证明刘秀联合世家的策略取得了巨大的成效。
公元30年，经过三年的征战，除了西北陇右的隗嚣、西南巴蜀的公孙述外，基本平定了中国的东方。
公元33年，刘秀平定西北陇右，开始进攻蜀地。
公元36年，公孙述兵败身死，蜀地平定，自此，从洛阳登基开始，刘秀用了十二年的时间使分崩离析的天下重归一统。
天下平定之后，刘秀实行了退功臣进文吏，给予武将以极高的的爵位，但是收回了他们实权，设立尚书台，架空了三公，任命位卑职低，易于掌控的官员进入尚书台，掌控朝政，把权利收归自己手中。
由于经过数十年战乱，人口锐减，而粮价高涨，刘秀开始合并郡县，裁撤官吏，大力发展农业。
公元39年，为了抑制世家的土地兼并，并保证朝庭的税收，刘秀欲核实垦田亩数、户口和年龄，下诏度田。
由于世家大族多隐瞒田地数目，对于度田一事十分的抵触，事关税收一事，刘秀态度十分强硬，很是杀了一批度田不实的官员，随后世族开始叛乱，百姓流离失所，天下动荡，刘秀采取镇压与安抚并用的手段，平定了叛乱，使度田可以正常进行下去，并形成了定制。
公元41年，刘秀废皇后郭圣通，立阴丽华为皇后。
公元43年，由于太子刘彊知母亲被废后，自己以庶长子任太子之位于礼不合，上表请辞太子之位，刘秀应允，立阴丽华长子刘阳为太子，改名为刘庄。