泰州一带是元廷盐税的重要来源，张士诚在泰州造反，影响了元廷的盐税收入。元廷急令淮南江北行省出兵镇压，遭到失败。之后，又改变手法，派人前去劝降。张士诚一度答应，接受了元廷授予他的万户头衔，但不久反悔，又扯起反元旗号，攻占了高邮。至正十三年(1353年)正月，张士诚在高邮称王，国号大周，改元天。这年六月，又占领了江北重镇扬州，切断了大运河的漕运。元廷在江南征收的税粮主要通过大运河和海道往大都等地调发。运河漕运一断，大都随时面临着粮荒的威胁。元帝见状，只好派脱脱领重兵出征高邮，想一举扫平张士诚。至正十四年(1354年)十一月，元朝丞相脱脱率百万大军，连同西番、西域的军队，旌旗遍野，浩浩荡荡，进攻高邮的张士诚，把高邮围得水泄不通。虽说红巾军的起义曾给元朝的统治以沉重的打击，但正所谓“百足之虫死而不僵”，元朝的实力尚强，必然在作出相应调整后，发动猖狂反扑。脱脱把高邮围住，日夜不停地攻打，同时分兵围攻六合。当时在六合的红巾军领袖赵均用、孙德崖向朱元璋求助，在朱元璋的帮助下解了六合之围。京城里的元朝奸臣哈麻一伙，因为与丞相脱脱不和，乘机唆使监察御史弹劾脱脱“出师三月，略无寸功，倾国家之财以为己用，半朝廷之官以为自随”。昏庸的元顺帝下令削夺了脱脱的兵权，派河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵。诏书到后，前线元军大乱，诸军溃散。不久，元顺帝又下令让脱脱西行，将脱脱鸩死在吐蕃境内。元军对张士诚的围攻也得以缓解。张士诚在解除元军的包围之后，进一步地扩大了自己的势力。张士诚控制的地区比起朱元璋来要大上许多，北迄徐州、通州、泰州、高邮、宿州、濠州、泗州、济宁，南到绍兴等地，南北全长2000余里，西与朱元璋的控制范围接壤，东到东海沿岸。在这块狭长而又广阔的地域内，包括了太湖流域的平江、杭州、湖州、嘉兴等著名的鱼米之乡，物产丰富，人口众多，自南宋时期起，就已经逐渐成为我国经济发展的中心了。想要在这里成就一番霸业，最起码在经济供给上是不成任何问题的。也许正是由于优越的生活环境消磨了人的志向，淡漠了人的进取精神，才使得张士诚只图自守这块风水宝地而不思进取了。张士诚为人性格内向，憨厚老实，对下属约束并不严，凡事只讲一团和气。也许这正是他治理军政的失败所在。由于自己所领导的集团在政治上的明显变质，他们利用农民军取胜一方以后，各方面已失进取之心，他对自己所取得的胜利，很容易知足，自从攻下平江之后，他就开始频繁派人大兴土木，筑起了富丽堂皇的景云楼、齐云楼、香桐馆、芳惠馆等等，在这些楼宇别馆中养了很多美女，骄奢淫逸，日夜行乐。他觉得跟随他多年的部下，也都是当年一帮走江湖的穷哥们，如今也算打下了一块自己天地，应该让他们享受一番了，因此很放纵他们。结果，他的部下也迅速腐化，“凡有寺观、庵院、豪门、巨室，将士分夺争占而居”。作战时，有些将领躺在家里不赴命，竟以官爵和良田美宅相要挟，答应条件后才起身带兵出征。到了军营，还带着妓女、清客解闷，整日歌舞酒宴。打了败仗，张士诚也不问罪，照样做官。正因为如此，张士诚军队的战斗力越来越弱。
其实，早在朱元璋的矛头对准张士诚之前，张士诚就有几次打击朱元璋的机会。陈友谅当初进攻应天之时，相约张士诚东西夹击，这是他打击朱元璋的一个大好时机。可是他怕冒险，害怕朱元璋的部队没消灭，反而还将自己的队伍赔了进去。因此，没有积极响应，坐失良机。在陈友谅围攻洪都的时候，发生了一件朱元璋的诸全守将谢再兴叛变投敌的事，这无疑又给张士诚创造了一次大灭朱元璋的机会。谢再兴是朱元璋侄儿朱文正的老岳父，跟随朱元璋征战多年，也曾为朱元璋立了不少汗马功劳。至正二十二年(1362年)时，张士信趁蒋英等人在婺州叛乱，他率兵进攻诸全，全凭谢再兴力挽狂澜，抵制住了张士信的进攻，可以说他在这场战役中发挥了决定性的作用。可是，有一次朱元璋听说谢再兴私下让两个心腹将领到杭州贩卖私货以便牟取暴利，他怕那个两人会泄露军事秘密，则下令把那两个将领秘密斩首了，并把砍下来的人头挂在谢再兴的大门口，并将谢再兴叫到了应天，训斥了一番。然后，朱元璋又对谢再兴进行了安抚，并自作主张把谢再兴的小女儿嫁给了大将徐达，最后派谢再兴回守诸全，命参军李梦庚节制诸全的兵马，把谢再兴降为副将。面对朱元璋的好意，谢再兴并不领情，在回到诸全后，谢再兴满腹牢骚地说：“娶我的女儿事先不告诉我，这同给配有什么区别。”对于降职受人节制，谢再兴更是忍受不了。一怒之下，谢再兴捉了督军李梦庚，带兵跑到绍兴向吕珍投降了。张士诚利用谢再兴事件，向朱元璋方面发起了进攻。至正二十二年(1362年)九月，张士诚派大将李伯升向诸全发动进攻。可这时的朱元璋军队的守将李文忠和胡深已在离诸全50里的五指山下筑起了一座新城。李伯升等人见新城防守稳固，无法逾越，于是，只好引兵退去。次年二月，张士诚又派李伯升、谢再兴率挥师20万进攻诸全新城，同时还派了一支军队出桐庐佯攻严州，企图牵制住李文忠的部队，使他不能兵分两路支援诸全。李文忠临危不乱，派遣何世明居守严州，自己则亲率援军赶赴诸全新城。尽管这样，诸全新城的兵力仍然难挡张士诚的大军。李文忠为鼓舞军中士气，对大家说慷慨激昂地说：“自古以来，行军作战，兵不在多而贵在其精，遥想当年西晋谢玄之所以能够以八千兵马大破苻坚百万之师，靠的就是精兵强将。现在贼兵强我于十倍，我们大家现在唯有拼死一战，才能有胜出的可能，否则不是被杀也是被降。”言罢，拔出宝剑击柱，军心为之一振。第二天早晨，李文忠带领全体将士奋力拼杀，终于抵制住了敌军的进攻，李伯升、谢再兴无奈之下，只得悻悻而归。张士诚错过了两次机会，一次是他没有去把握，一次是他未能把握住打击的重点，他去攻打诸全新城，而没有触及朱元璋的根本。这种不痛不痒的进攻对于朱元璋来说起不到任何作用，只能加速朱元璋对他的反攻。待朱元璋从西线腾出手来，这东部战场的主动权就会掌握在他手中，而张士诚就只有束手就擒，被动挨打的份儿了。朱元璋消灭了西部劲敌陈友谅之后，开始把视线移向东部的张士诚身上。由于朱元璋的根据地在南方地区，朱元璋还没有受到北方元朝军队的威胁，但张士诚部队的存在却是不可小视的威胁。朱元璋在与众将商议之后，决定先从清除周围的小股武装力量开始，逐步扩大自己的势力范围。从至正十六年(1356年)开始，朱元璋就决定先攻打镇江等地，无疑朱元璋的这个战略部署是非常正确的。从地理位置上分析，镇江位于长江下游地区，是扼守应天的门户，如果这个军事重镇被张士诚夺去，应天的形势就会受到极大的牵制和束缚，张士诚就可以随时发动攻击，顺江而上，那朱元璋就只能坐以待毙，束手就擒了。就算张士诚没有这份攻击应天的野心，朱元璋总是处于这种位置也是极不舒服、惶惶不可终日的。那么面对被动形势，朱元璋选择了主动出击，他先把兵力拧成一股绳，劲儿往一处使，团结起来对付周围的一切敌对势力，尤其是张士诚的部队。他先后派兵占领了金坛、丹阳、广德，从而一举铲除了来自东南方面，以及张士诚方面的威胁。
至正十六年(1356年)，朱元璋攻打镇江。张士诚派人策反了徐达手下的大将陈保二，并让陈保二带领一队人马解镇江之围。朱元璋手下大将徐达命令全体将士同心同力，使得张士诚的计划未能得逞。张士诚拨马回枪，转而进攻宜兴。朱元璋首先修书一封，告诫徐达，多加小心，紧防张士诚的调虎离山之计，并命令他先攻进常州。徐达等人受命后与大将汤和带领着3万人马杀向常州。此时，张士诚也想到了常州是一块战略要地，对于今后进攻的展开有着极其重要的作用，因此，张士诚亲率大军增援常州的守军。徐达老谋深算，命令一队人马设伏在张士诚的必经之路上，待见张士诚的大军来到时，出其不意，发动攻击。张士诚没想到朱元璋的大军会从自己身后出现，措手不及，部队一下子乱了阵脚。张士诚见势不妙，仓皇逃跑，其手下两员大将均被徐达俘获。张士诚逃回了老巢之后，深感朱元璋此人不可小视，眼下兵败镇江，人手不够，于是，派人去应天想与朱元璋议和，愿意向朱元璋服输纳贡。朱元璋认为张士诚“起于负贩，成诈多端”，不值得相信。张士诚提出议和，其目的不过是由于一时调集不齐人马，使出的缓兵之计。所以，朱元璋认为不能给张士诚这个机会，决定全力攻击，彻底消灭张士诚。至正十七年(1357年)，朱元璋的大军一举攻下了张士诚的长兴、常州、江阴等地。而长兴和江阴这两个地方对于张士诚来讲，是非常重要的要害所在。控制了长兴，张士诚的陆军就会被挡在广德以内；夺取了江阴，张士诚的水师就不能沿江而上，不能对朱元璋构成威胁。如此一来，朱元璋已经把张士诚的陆军和水师牢牢地堵在了东部下游，并且死死地挡住了西进的门户。张士诚的形势非常地被动了。至正十七年(1357年)七月，大将徐达奉命进攻宜兴，然后又得常熟。常熟的地理位置也很重要，联系着江北的淮东和江南的浙西。常熟由张士诚的弟弟张士德亲自把守。朱元璋对这一战役非常重视，密切关注着战役的进展。徐达不负众望，不久便把胜利捷报传到了应天府。这回不仅仗打赢了，而且徐达的部将赵德胜设计抓获了张士德。朱元璋命人对张士德好生招待，不得怠慢，想用仁义感动张士德，以此来招降张士诚。但是张士诚并不领情。面对打击，张士诚起兵向西发展，结果又出师不利，无奈之下，只得向元朝政府求和。张士诚投降元朝政府之后，与红巾军开战又遭败仗。最后，张士诚在平江自立为吴王，并派兵袭扰常州、江阴，但是均未能奏效。至正二十三年(1363年)，张士诚自立为吴王后，觉得当时的杭州元江浙行省左丞相达识帖睦迩妨碍他做事，就派弟弟张士信去质问达识帖睦迩，叫他少管闲事。然后又逼迫达识帖睦迩以年老疾多为由自动退位，让弟弟张士信做了丞相。最后，张士诚索性把达识帖睦迩送到嘉兴软禁起来。随着势力一步一步地扩大，张士诚命令在绍兴的元朝行台普化帖木儿向朝廷上奏，请求封为王爷。普化帖木儿为人刚毅，直命不从。张士诚派人到府上抢夺他的行台大印，普化帖木儿将台印锁在库府里，并对来人说：“你们要想得到台印，除非从我身上踩过去不可。”来人见他态度强硬，便押解着他登舟去平江，见张士诚复命，普化帖木儿不肯，说道：“士可杀，不可辱，要我去见那张士诚没门。”说完，便沐浴更衣与家人们告别，吟诗一首，服药自杀身亡。达识帖睦迩闻之，大发感慨，也饮药服毒，含恨而死。从此，依靠与元廷议和壮大起来的张士诚，停止了向元大都运粮，与元廷彻底断绝了关系。卧榻之侧岂容他人安睡，至正二十五年(1365年)，朱元璋准备彻底消灭张士诚。