朱元璋一家在这场瘟疫中也没能躲过去。至正四年四月初，瘟神降临到了朱五四的家里。朱家的生计本来就难以维持，经过后几年的自然灾害，农田几乎是颗粒无收，而租税却有增无减。朱家落到了家徒四壁、一贫如洗的谷底，日子一天不如一天。后来朱元璋还很动情地回忆说：“因念微时，皇考皇妣凶年艰食，取草之可茹者杂米以炊。艰难困苦，何敢忘之！”像这般吃草咽菜的家庭，遭了瘟疫，哪还有钱请郎中、抓药？四月初六日，朱五四最先死去。没过三天，大儿子朱重四又跟着走了。12天之后，陈氏又抱病身亡。半个月的时光，“连遭三丧”，全家九口人死了三分之一。养生送死是家庭中的大事。送死的最根本的一条就是使死者遗体能有个安置的地方。可朱家却上无片瓦、下无插针之地，只有向人讨要了。朱元璋兄弟去求老东家刘德，盼望刘德多少能施舍一点。谁知刘德把他们臭骂了一顿后，驱逐出门。朱元璋一家一筹莫展，全家人哭成一团。幸亏刘德的兄嫂刘继祖夫妇赠送了一块坟地。葬地的难题解决了，棺材用的是草席，入殓穿的衣裤则是死者生前用的旧货，祭奠没有“散浆”，便以家里度荒用的极其粗恶的草蔬粝饭充用。三桩丧事办理完毕，悲剧并未到此结束。一方面，当地可怕的天灾仍在急剧加重，大旱无雨，人人缺食，草木为粮。另一方面，朱五四这一家原来虽然人多，但主要支撑门户的是老汉和大儿子重四二人。二儿子重六“人小体弱”，最小的儿子朱元璋尚未完全长大成人。两个主要劳力已经没有了，留下的全是孤儿，刘家的地已无法继续耕种。一家反复合计，与其死守一地，还不如适当分散开来，各找活路。老大重四的寡妻带着儿女去了娘家，老二重六夫妇二人也离开太平乡，外出逃荒去了，只剩下朱元璋一人孤苦伶仃，暂留家中。一场倾家荡产、家破人亡的大劫以后，剩下的几口人又各奔东西，上演了一幕生离死别、骨肉分别、背井离乡的惨剧。死者已矣，生者长痛长悲，哭破产，哭亡魂，哭别离，一片呼天恸地的凄切之情，令人耳不忍闻，目不忍睹。若干年后，朱元璋亲制《皇陵碑》，用血和泪的动人文字追述了这段悲惨的家史，荡气回肠。○○朱元璋在哥哥走后，独自一人准备再坚持一些日子，希望能找到些活路糊口，渡过难关，但却丝毫没有生计，难道只能坐着等死吗？好心的邻居汪大娘听到了朱元璋兄弟临别时的哭诉，告诉朱元璋：朱五四曾经许愿，让朱元璋到皇觉寺去当和尚。原因是朱元璋生下来不久就得了噎病，吃不下去奶，差点夭折。朱五四请了许多当地的乡间郎中来看，总是没有起色，于是就到皇觉寺求告菩萨，许下了让儿子去做和尚之愿。朱五四回到家里，又累又困之下就睡了过去。在梦里他梦到了一个和尚，告诉说朱元璋没事，只要到了时辰，自然会吃奶的，后来，朱元璋能正常吃奶了。这件事虽然告一段落，但是由于婴儿时期营养跟不上，加上身体虚弱，朱元璋还是经常有病，朱五四又想起了那个梦，就向陈氏讲了一遍，想让朱元璋出家还愿。汪大娘看朱元璋年龄尚小，若要单独去逃荒的话，难免路上遇到危险，于是把朱五四以前的话说给朱元璋听。对于孤苦无援的朱元璋来说，在濒于饿死的情况下，到皇觉寺去避饥馑之灾，不失为一条出路。于是汪大娘备齐了礼品，把朱元璋带到了山上的皇觉寺中，求法师高彬收朱元璋为徒。高彬见朱元璋身板结实，头脑灵活，觉得身边需要这么一个机灵的小和尚伺候，而且寺庙里的杂活也得有勤快的人来干，所以，就收下了朱元璋，充当行童。行童其实就是一个小杂工，事情非常多，也非常繁重，比如每天得打扫卫生、上香、掌管乐器，还要给长老们端茶送水、做饭洗衣。如果其他的和尚有要求，朱元璋也得听从使唤。朱元璋开始倒觉得没有什么，因为这与在财主刘德家里所干的活没什么两样，虽然有点累，但是不用担心三餐饿肚子了。
朱元璋的任务非常多，做饭、递水、砍柴、洗衣等一系列杂活，一天干下来已经精疲力竭。这还不算什么，关键是每每干完这些活，等到他该吃饭的时候，却发现别的和尚早已吃过，留给他的只是一些剩饭。而且由于朱元璋的行童身份，在做活的时候，朱元璋经常要看长老们的脸色，其他的和尚对朱元璋也没有好脸色，经常是呼来喝去。面对这一切，朱元璋的心中很不平静，他万万没想到佛门净地竟如此等级森严，整天宣讲“众生平等”的长老和师兄们为什么偏偏对自己这样不平等？由于心中有气，这个时候，潜藏在朱元璋内心深处的不平之愤再一次地闪现出来。每天打扫佛殿是做行童的人的分内之责。有一天，高彬长老突然大发脾气，因为他看到佛殿里的香烛被老鼠咬坏了，就追查是谁的责任，后来追查到了朱元璋的头上，高彬长老就指着朱元璋痛骂了一顿。朱元璋有气发作不得，只好忍受着长老的指责，等到长老一走，朱元璋就把菩萨用扫帚打了一通，并指责菩萨，说是菩萨掌管大殿，整天光吃供奉不干活，还纵容老鼠为害，实在该打。还有一回，朱元璋在打扫佛殿的时候，被伽蓝菩萨的腿绊了一跤。想到自己辛辛苦苦，起得比鸡还早，干得比驴还多，而吃的比猪还差，全都是剩菜剩饭，而泥胎菩萨却有收受不尽的供奉，越想气就越不打一处来，再加之以前曾因老鼠咬香烛的事情被长老责骂了一通，愤怒不已的朱元璋不顾师兄弟们惊诧的目光，在伽蓝菩萨的背后写了“发配三千里”的字样，使得其他的和尚目瞪口呆。朱元璋的举动看似率性而为，实质却是颇有深意的，绝不仅仅是在耍孩子脾气，而是受某种能够意识到的思想所支配的，这就是反抗。至正四年(1344年)十一月初，入寺才满50天的行童朱元璋还不会念经作佛事，只学会了做杂活，便自恃能帮人干活，背起包袱去游方化缘了。朱元璋在皇觉寺做小行童的日子并不长。由于旱情并没有结束，平时主要靠收地租和接受布施过活的寺院，也已入不敷出。因为要支撑20来个新旧弟子吃用，寺中所存的钱粮已所剩无几。高彬长老无奈之下对徒弟们说寺内要罢粥，要徒儿们有家归家，无家可回者就去游方化缘。于是，朱元璋便开始四处云游。“云游”是佛门术语，也叫“化缘”，意思是乞求布施。用老百姓的话说，就是讨饭。朱元璋边打听边走，去受灾较轻的地方化缘，经过安徽合肥、河南固始、光山、汝州、淮阳和鹿邑等地。朱元璋背着小包袱，“笃笃”地敲着木鱼，口中念念有词，沿途向大户人家乞讨，受尽了豪门的白眼、冷嘲和热讽。一路上，朱元璋跋山涉水、风餐露宿，化不到缘就要忍饥挨饿，饱尝了人间的艰辛。然而，苦难的环境，进一步锤炼了朱元璋的毅力。同时，朱元璋也体验了与老百姓之间的患难真情。一日云游时，朱元璋在途中遇见两名道士，两名道士也是四处飘荡之人，朱元璋便和他们结伴而行。晚上，在金边的土地庙里落脚。半夜，朱元璋突然浑身无力，说起了胡话。两名道士懂点医术，赶快弄了些柴草点起火，用庙里的铜香炉烧了火，并脱下外衣给朱元璋盖上。第二天，他俩又讨来姜汤，取了冠白芦根，给朱元璋服下。在他们的精心照料下，朱元璋逃脱了一场厄运。走投无路
朱元璋在乞讨的过程中成长起来，熟悉了中原地区的人情世故、民风民俗，以及百姓的生活方式和生存状态。而对他冲击和影响最大的，莫过于当时已遍布各地的白莲教活动。
在朱元璋云游化缘的这段时间，北方的白莲教教主韩山童和南方的白莲教教首彭莹玉正在淮西秘密进行传教活动，在这个幌子下隐藏的真正用意是反抗元朝的统治。韩山童自从祖父一辈就是佛教的旁支——白莲教的传教者，非常有名。元朝曾经在北方取缔白莲教，韩山童的祖父也被官府捕获并流放，但矢志不改。韩山童继承了祖父的事业，继续利用白莲教进行秘密反元宣传，并取得了老百姓的信任。韩山童利用“天下当大乱，弥勒佛下世，明王出生”为宣传口号，暗示元朝的统治已经不能再继续下去了，天下不久就会陷入战乱，取代元朝政权的明王也会很快下凡，而且这还是弥勒佛转生而来的。这样就有了很强的感召力，百姓纷纷加入白莲教，来寻求精神上的安慰。彭莹玉则是南方的白莲教首领。据说彭莹玉的出生颇有奇象异兆，一出生就有红光映红了半边天空。他10岁时候出家为僧，长期活动建立了群众基础。利用这种群众基础和组织方法，彭莹玉积极开展有效的政治斗争，举行武装起义，起义的人后背上都写有一个“佛”字，取意为佛祖保佑，刀枪不入。遭元朝镇压之后，彭莹玉在白莲教信众的掩护下逃到了淮西，继续进行耐心的传教活动和反元宣传。白莲教创教于南宋高宗绍兴初年，创始人是昆山佛僧茅子元。此教原本为元朝政府承认。元朝的蒙古人信奉藏传佛教，由于两派同宗，入主中原以后，对于白莲教的发展采取支持的态度，使得白莲教急速发展，势力迅速膨胀。但也正是由于元朝政府的插手，使得白莲教发生了两极分化，上层的教首与官府勾结，走到了人民的对立面，而下层的贫民出于对元朝统治者的不满，却借助于参加白莲教的机会，经常聚集在一起商讨灭元大计。由于参加这种聚会的人越来越多，引起了元朝统治者的警惕，官府于是下令禁止白莲教的传教活动，让那些信奉白莲教的信徒回乡务农。虽然历经取缔，但屡有反复，民众借用白莲教进行反元活动的宗旨一直没有改变。朱元璋化缘时所游历的淮西一带，当时正是白莲教的南方教首彭莹玉最主要的活动区域。白莲教是佛教的一支，作为一个和尚，朱元璋有更多的接触信众和了解白莲教的机会，并且受到了不小的影响。朱元璋清醒地认识到，在元朝的统治之下，如果期待着元朝当权者的一时良心发现而善待百姓，那是不可能的。就拿他自身的经历来说，如果不是由于元朝统治者的压榨无度，他的祖父母和父母一家两代人何至生命早亡，颠沛流离？如果不是由于不合理的土地政策，为什么朱家几代劳作，却没有一亩薄田属于自己？如果说统治者的统治公平无差，那为什么在父亲死后，竟然没有可以安葬的一块地方？这些问题本来就困扰着朱元璋，而且朱元璋也以自己的方式对这不公平的世道发泄过不满、进行过反抗。但是朱元璋毕竟只是一个孩子，没有人指点，读书学习的时间也不长，再加上整天放牛，更没有条件接触外面的世界，知识、阅历的局限性使他的反抗仅仅局限于杀一头小牛，泄一时之愤的小打小闹。有了长达数年的出游经历后，朱元璋的内心世界已经大大不同以前。朱元璋更加直观地看到了元朝统治者给民众带来的苦难；面对那些贫苦的农民和富足的地主，朱元璋也体会到了社会分配的不合理；同时几年的游历生涯，还使朱元璋渐渐地熟悉了淮西、豫东一带的山川河流、风土人情、地势关卡，为以后的起兵打下了良好的基础。朱元璋从出家到游方，在常人看来，走的是一条下坡路。但恰恰是这非同寻常的经历，打开了他的视界，开启了他的智慧之门。在接触白莲教，了解各地民生疾苦后，他敏感地捕捉到了当时的历史大势——造反。朱元璋游方化缘游历了淮西、豫东一带的大部分地区，接触到了下层的农民，经历了种种的磨难，也学到了许多平常没有机会接触到的新思想。
几年的光景过去了，长期在外，终日漂泊，到哪里才算是一站呢？朱元璋越想越不是滋味，思乡之情，油然而起。看看现在故乡的灾情已经基本缓解，干脆回家算了。朱元璋再次回到家乡，已经21岁了。回到皇觉寺一看，才发现皇觉寺已是今不如昔，庙宇破败不堪，香火冷冷清清，高彬长老早已谢世，那些有家的师兄们也已树倒猢狲散。只剩下几个与朱元璋一样没有地方可去的和尚，日子过得紧巴巴的在寺中打发着岁月。故人相见，分外亲切，朱元璋和他们共叙了兄弟之情，再度开始了皇觉寺的生活，这一呆又是三年。至正十一年(1351年)，元朝的统治已经出现明显的败势。这不仅是由于统治者与汉族之间的民族矛盾的结果，同时也夹杂着统治者内部的矛盾。蒙古族统治者内部各个派系之间争权夺利，统治者对于王位的争夺尤为激烈，所以，元朝中央集权内部的武装政变不时发生。据史料显示，元朝曾经创下了在四十年间换了9位皇帝的纪录，在最为混乱的致和元年(1328年)到元统元年(1333年)这六年期间，几乎每年都有一次新皇换旧皇的政变。这种政变，就是政局不稳的显著标志。由于政治昏庸残暴，贪官污吏巧取豪夺，农民劳动的果实根本不够这些人搜刮，纷纷起来开始反抗。正所谓人多力量大，他们拿起刀枪棍棒与元朝政府开始公开作对。最先起来反抗的是江浙一带的农民，由于这一地区常年遇到水旱灾疫，当时的居民已死亡过半，田地荒芜，寸草不生。面对这样悲惨的社会景象，元朝统治者竟然不闻不问，置之不理，任凭这些百姓自生自灭。百姓不堪忍受，不得不放下手中的锄头，揭竿而起。接着河南、四川、广东等地也相继爆发了农民起义。为了镇压人民的反抗，元朝政府加重了刑罚，在这一时期颁布的诏书中就有“强盗皆死”的命令。同时，元朝统治者还加强了各地的军事机构，企图以高压手段来镇压农民起义。正所谓民不畏死，奈何以死惧之。这些举动更加触怒了百姓，于是有人打出了这样的旗号：天高皇帝远，民少相公多；一日三遍打，不反待如何！至正十一年(1351年)，白莲教首领韩山童看到时机已经成熟，于是便会同刘福通等一同起义，他们头上裹着红巾，打着红旗，在白鹿庄进行了祭天祷告。但是由于事有不巧，被官府事先得到了消息，遭到镇压，韩山童被元军擒获后当场杀害。此后，刘福通接替了韩山童，迎韩山童之子韩林儿为帝，举兵于河南汝颖，正式拉起了队伍，随后又在固始、光山、罗山、息县、确山等地打败了元朝派来增援的军队。拥众数十万义军，声势浩大，以红巾为标志，历史上习称北系红巾军，曾一度成为全国农民起义的中心，并建都亳州，夺取开封，建国号宋，年号龙凤。各地的起义队伍风起云涌，南方的彭莹玉，湖北的邹普胜，邳州人芝麻李，邓州王权、张椿也打出了反元的旗号，于是大半个中国陷入了轰轰烈烈的反元起义斗争当中。这时候，元王朝已无力控制局势，形成了群雄并立的局面。其中，最重要的反元武装有以下几支：一、刘福通、韩林儿部，也就是红巾军的主要势力。至正十五年(1355年)二月，刘福通拥立韩山童的儿子韩林儿为皇帝，号小明王，建都亳州，国号宋，改元龙凤。刘福通任太保、丞相，统领全军向四面发展。二、芝麻李、赵均用、郭子兴等人领导的起义军。至正十一年(1351年)八月，芝麻李、赵均用等聚众起义，占领徐州。郭子兴是安徽定远县的豪强，他的父亲也是贫苦出身，由于几次时机把握得准确，不但使自己跻身于地主豪强之列，同时也使他的3个儿子有了一份不错的产业。郭子兴排行第二，由于他很早就认识到元朝的统治注定不会长久，就暗中加入了白莲教，准备时机一旦成熟，就举兵起事。郭子兴与孙德崖等集众数千人袭据濠州，自称元帅。不久，徐州起义头领彭大、赵均用被元将脱脱打败后，亦退至濠州，郭、孙等共同拥戴彭、赵为领袖，彭称鲁淮王，赵称永义王。后来二人自相火并，彭大死，赵均用独掌兵柄。这时郭子兴部将朱元璋已攻下滁州，郭子兴移驻滁州。
三、徐寿辉、陈友谅、明玉珍部。至正十一年(1351年)八月，徐寿辉举兵起义，十月，据蕲水为都，自称皇帝，国号天完，改元治平。至正二十年(1360年)，陈友谅杀徐寿辉，自称皇帝，国号大汉，改元大义。徐寿辉的另一部将明玉珍，此时已将重庆、成都等占领，听说徐寿辉被弑，遂自立为陇蜀王，准备派兵讨伐陈友谅。后于至正二十一年(1361年)即位于重庆，不易国号，不改元。至正二十二年(1362年)，明玉珍“受皇帝玺，国号大夏，改元天统”。四、张士诚部。至正十三年(1353年)，泰州人张士诚据高邮起义，数败元兵，自称诚王，国号大周，年号天。至正十五年冬至十六年春，由通州渡江，攻占平江、松江、湖州、杭州、常熟等经济繁华地区，改平江为隆平府，将国都由高邮迁至平江。五、方国珍部。至正十年(1350年)，世代以贩盐浮海为业的台州人方国珍兄弟“杀巡检入海为乱”，很快便聚众数千人，进攻沿海州郡。其中，方国珍阴持两端，叛降无常，曾一度占据庆元等地。当时已形成全国反元的基本格局。再从元王朝的统治势力看，其中央王朝的声威虽已大为下降，但地方上尚有几股相当强大的力量。其中有对各股反元义旅最具威胁并在镇压义军方面立下过“赫赫战功”的察罕帖木儿与扩廓帖木儿父子。其次，河南的李思齐、关内的张思道、山东的王宣王信父子等，也都各拥重兵，雄踞一方。在这一时期，年轻的朱元璋一直在暗中观察着局势的发展。由于朱元璋早在云游化缘的时候就已经对白莲教有了一个大概的认识，他觉得白莲教的主张是站在老百姓的立场上说话的，而红巾军又是白莲教的军队，肯定是为老百姓出头的，所以他一直在盼望着自己的家乡能够出一支红巾军。此时的郭子兴已经把濠洲攻了下来，正在加紧准备，扩大势力。而元朝所派来的军队不敢应战，只会抓一些贫苦的老百姓充作红巾军向上司邀功领赏，开始朱元璋还穿着和尚衣服，身材高大，相貌奇特，在往来濠城时，已引起人们的注意，后来便都不敢再进城了。朱元璋害怕被抓，经常在外面躲藏，而自己所赖以栖身的皇觉寺又被红巾军破坏，朱元璋的生计又一次陷入了困境，他再一次无家可归、无处安身。