至正十八年(1358年)春天，陈友谅率领大队人马从汉阳一带顺流而下，开始进攻安庆。安庆与池州隔江相对，溯江而上可至汉阳，顺江而下可达应天。当时的安庆还是元廷在长江中游地区的最后一个据点，由元淮南行省左丞余阙把守。余阙曾是元统元年(1333年)的科举进士，不仅学问渊博，而且精通兵事，是个难得的才子。他已经镇守安庆数十年，一直处于被围攻的状态，面对这次陈友谅大军压境，他也并没有慌张，只是率部拼死抵抗。由于战斗双方力量对比悬殊，最后安庆城池失守。城破之后，余阙继续抵抗，带领部下展开巷战，后来还是因为寡不敌众，负伤自刎而死。他的妻子和一儿一女也都投井自尽。在余阙的带动下，城中1000多名兵民感动之余，自焚而死。陈友谅也对余阙肃然起敬，对其加以厚葬，并题词道：“余元帅为天下第一人。”没过不久，陈友谅率军进攻朱元璋的战略要地太平城。守城将军黑脸花云和朱元璋养子朱文逊率领3000士卒奋起抵抗，在刀枪剑影之中激战了3天，太平城依然是岿然不动。第四天，陈友谅方面军趁着江水上涨，将战船停泊在太平城的西南侧的城墙上，陈军士卒从船尾攀上城墙，跃入城中。这时，主将朱文逊已经战死，黑脸花云率部进行巷战，但终因寡不敌众，被人生擒。被捆缚后的花云，骂不绝口，以死抗争。没想到他突然的用力一挣，竟然将捆绑他的绳子给弄断了，他顺手夺过身旁一个士卒的刀，又接连砍杀了五六个人。陈友谅的士兵再次一拥而上，将其捉住。这次把花云缚在战船的桅杆上，用乱箭将其射死。花云死时年仅39岁。据说就在战斗最激烈的时候，花云的妻子郜氏正领着刚满3岁的幼儿祭告家庙，她哭着对侍婢孙氏说：“看来，这太平城池是保不住了，城池一破，我的夫君肯定会被俘或是战死，要是那样我一个人活着还有什么意义？我真是死不足憾啊，只是唯一让我死不瞑目的就是花将军仅此一个孩儿，请你将他保护代养吧。”说完，她把幼儿投入孙氏怀中，转身投井自尽了。孙氏大哭一场，把郜氏的尸体草草安葬了，刚准备抱着幼儿逃出城外时，被陈友谅的士兵发现了。陈军并不知道这个孩子就是太平城守将花云的后代，他们只是把她们当成城中普通百姓，因而将她们押入了被俘百姓的行列，一同开往九江。由于小孩饥饿难耐，因而日夜啼哭，孙氏担心陈军一怒之下将其加害，于是就偷偷地把小孩寄养在江边的一个渔民家中。后来孙氏逃出了被押解队伍，又回到了太平，并找到了那户渔民，把花云的孩子带了出来，可是不巧又被陈友谅的士兵发现了。忙乱之中，恰好从江水上游漂来了一块大木板，孙氏跳入江中，一手怀抱小孩，一手扯过木板，随波流入芦苇荡中。她们在水中漂流了整整七天七夜，饿了就靠莲籽充饥，渴了就以江水食饮。最后，还是在一位老渔翁的帮助下，她们才找到了朱元璋的军队。朱元璋听说这是黑脸将军花云的后代，急忙召见孙氏。当他把小孩抱过来放在自己的膝上的时候，动情地说：“花将军为我效死卖命，不负于我，我怎能负他，这个孩子我一定要替他养大！”朱元璋给小孩赐名炜，交给马氏细心照料。后来花炜长大以后，也成了一个威武的将军，还被朱元璋任命为水军指挥佥事。陈友谅攻占了太平之后，他把徐寿辉也挟持到了这里。得意忘形之下，他认为应天城也是指日可待，萌生了杀害徐寿辉的想法，想取而代之为江都王。他挟徐寿辉东下，绕过池州，夺占采石矶。刚到采石矶，陈友谅就派人杀了徐寿辉。紧接着，陈友谅迫不及待地于五通庙就帝位，当上了皇帝，改国号为大汉，年号大义。自称汉王后，陈友谅派人约张士诚从东面攻打应天，自己则从西面进攻，试图一举消灭朱元璋。至正十八年(1358年)四月，陈友谅派遣部将赵普胜从安庆路江边的枞阳东进，攻打池州。池州守将赵忠兵败被擒，池州失守。赵普胜在池州和安庆之间的枞阳建立水寨，派重兵把守，防止朱元璋的偷袭。大将徐达看从正面进攻不利，便绕过水寨，攻占了安庆附近的潜山。这时，徐达奉命回守池州，命部将俞通海指挥攻打安庆。俞通海遭到赵普胜的顽强抵抗，久攻不克。朱元璋认为赵普胜纯属有勇无谋之人，而其主陈友谅挟主胁众，彼此之间更是心怀疑虑，他想使用离间计将其灭掉。
赵普胜府中有许多门客，他们善于出谋划策，帮了赵普胜不少忙，赵普胜也很器重他们。恰好朱元璋手下有人与其中一位门客相识多年，朱元璋便让这个人与赵府中的那位门客交往，暗中挑拨门客们和赵普胜的关系。朱元璋还叫人给那位门客写信，并故意误送到赵普胜那里。这一招果然奏效，赵普胜对门客们产生了怀疑。而那位门客因怕赵普胜对其下毒手，深感不安之余，索性投奔了朱元璋。朱元璋见这位门客投奔了自己的门下，非常高兴。朱元璋高兴之余又生一计，他重重地奖赏了那位门客，并且派他去陈友谅处，告诉陈友谅说赵普胜准备造反投奔朱元璋。朱元璋的离间计果然奏效，陈友谅见赵普胜参加起义的时间早，战功显赫，威信也高，早就对赵普胜存有戒心，时时刻刻提防着他。现在听了这位门客的一席话，更加疑忌起赵普胜的行动目的了。他立刻派人到安庆去打听虚实。由于赵普胜不知事情的真相，对陈友谅派来的人大摆自己的功劳，给陈友谅造成了一种假相，真的以为赵普胜对他情绪不满，要投奔朱元璋，终于相信了门客的话，并决心将赵普胜一举铲除。陈友谅带上士兵，乘舟至安庆。到达安庆后，陈友谅在战船上摆下了酒宴，把赵普胜骗到船上加以杀害。至此，陈友谅身边少了一员猛将。朱元璋趁此良机大举进攻，但是由于安庆城池太坚固了，实在是易守难攻，朱元璋几次攻击，均仍未能得手，感叹之余，只好暂时作罢。至正二十年(1360年)，陈友谅的军队再度南下进军池州。幸亏朱元璋对此早有准备，他对守将徐达和常遇春授计说，陈友谅狂妄自大，早晚还会犯我池州，你们应在城中留5000人防守，另派遣1万人埋伏在城外的九华山。如果陈友谅来兵侵犯，城里就以摇旗鸣鼓为号，令其伏兵从敌人的背后杀出。这样出其不意，必能制胜。徐达、常遇春依计行事。陈友谅的军队来势汹汹，渡过长江之后直奔池州。不料朱元璋早有埋伏，将其阻于池州城下。陈友谅刚想撤退，后面又遭到九华山中伏兵的袭击，前后受敌，1万余人战死，另有3000多人被俘。至正二十年(1360年)闰五月初五，陈友谅又派人约张士诚一起进兵应天，企图直插朱元璋要害，一举消灭朱元璋的势力。陈友谅大举东下，攻克太平、采石二城的消息，给了朱元璋空前的震动，包括朱元璋幕府中的智囊人物也始料不及。就当时的敌我实力对比来看，朱元璋并无任何优势可言。陈友谅当时已占有了江西等众多地区，地盘要比朱元璋大上许多，兵力也超过朱元璋的部队，尤其是陈友谅的水师，其数量已是朱元璋的7倍以上。陈友谅的水师包括名为混江龙、塞断江、撞倒山、江海鳌等100多艘巨舰。光听到这些船舰的名字就已经让人胆寒的了，何况再与之作战。从以上这些实力对比的结果来看，一些文武官员的一时六神无主，惊慌失措也是情理之中的事了。密室中，刘基对朱元璋说：“我军之所以畏敌，就是因为那些主降派的将领搞的，正是因为有他们才使得军队内部人心惶惶，根本无心应战。所以建议把那些主降派和主张奔钟山的将领们全杀掉，这样团结一心，众志成城，陈友谅还打不败吗？”朱元璋点着头陷入了沉思。刘基又接着说：“陈友谅绑架君主，自称其帝，名不正言不顺，而言不顺则事不成。这次他率兵前来攻我，别看他貌似强大，其实匆匆而来，上下离心，人心不合。常言道‘后举者胜’，所以说陈友谅气势汹汹来攻我们其实并不可怕，我们要避其锋芒，以逸者而等待疲惫之师，还有什么不能攻克的呢？要我说还不如把府库所存储的金银钱财全都拿出来犒赏守城的将士们呢，跟他们开诚布公的讲明利害得失，使得将士们明白应该听从号令，团结一心。在战术
上我们可以设计诱敌，声东击西，出其不意，攻其不备，使陈军左右难防，悻悻而归。也许可以的话，我们还能一举歼灭陈友谅，这不正是建立自己的威望和王业的大好时机吗？”刘基这番话说得朱元璋是茅塞顿开，终于找回了自信。朱元璋决心实行战略转移，改取固守东南、向东北和西线出击的方针，并根据东西两线的不同情况，决定先集中力量打击陈友谅，然后再对付东南方向的张士诚。战略方向已经确立，但是该如何打赢这场战争呢？有人主张不能坐以待毙，提出主动出击，强压之下，收复太平。可是朱元璋觉得这样做有些不妥。他的分析是，陈友谅的优势在于舟师、船舰的使用，他之所以能够攻克太平，靠的就是强大的水师。如果我们从陆路进攻的话，又太难得手了，因为太平城壁坚固，粮草充实。看来我们从水路进攻，无疑是用我们的短处去对付敌人的长处；而从陆路进攻，同样是不易取胜。他又陷入了冥思苦想之中。朱元璋又想起了刘基的话，诱敌深入、设伏聚歼、声东击西、出其不意……这些词语，始终围绕在朱元璋的脑子里。朱元璋充分发挥了自己的聪明才智，准备来个请君入瓮，再来个瓮中捉鳖的作战方案，在应天与陈友谅展开决战。在战略方针和作战方案确定之后，朱元璋不仅不再担心陈友谅来进攻应天，反而担心他不来进攻。陈友谅此时已将几十万舟师陈列于太平城外，百余艘巨舰和无数条战船正威风凛凛，傲视群雄，试图随时将朱元璋的军队吞并。真是万事俱备，只欠东风了，而这“东风”指的正是张士诚方面的鼎力支援。朱元璋这时担心战争旷日持久。如果陈友谅真的得到了张士诚的援兵，两兵相合，腹背受敌，到那时不用说取胜了，就是保命都难了。正基于此，朱元璋争取陈友谅在不与张士诚联手的情况下单独采取行动，单方面进攻应天，利用陈友谅骄傲轻敌、求胜心切的心理，诱其从速进兵应天，以便尽早将其一举歼灭。朱元璋把陈友谅的老友、元朝的降将康茂才叫来，让他与陈友谅主动接近，假装投奔陈友谅，招之速来，然后将其带入伏击圈，分兵三路，以削其强，以制其势。康茂才按照朱元璋的嘱咐，亲手给陈友谅写了一封诈降信，然后又派了手下一个曾经侍候过陈友谅的忠实可靠的老门房去见陈友谅。这个老门房当夜就划着小船偷偷来到太平陈友谅军的驻地，将康茂才的亲笔信交给陈友谅。陈友谅读了信，忙问：“康公如今何在？”老门房说：“在守卫江东桥”。陈友谅又急忙问道：“这江东桥是个什么样的桥啊？”老门房答道：“木桥也。”陈友谅又向老门房了解了朱元璋军中的一些情况，当他听说应天城内已是一片恐惧气氛时，不禁喜上眉梢，颜笑逐开。陈友谅设酒食招呼了老门房，临别约定五月初十出发，与康茂才在江东桥会合，并以呼“老康”为暗号，然后转而攻应天。老门房回到应天后，向朱元璋汇报那边的情况，朱元璋大为高兴。兴奋之余，抓紧部署，命令谋士李善长连夜把江东的木桥拆掉，另建一座铁石桥以利作战之用。这时刚好有个富民从陈友谅军中逃回应天，说陈友谅曾打听过新河口的道路。朱元璋遂又命赵德胜带人横跨新河修建虎口城，派兵驻守。并根据应天周围的独特的地理位置，令常遇春、冯胜等率领帐前五翼军3万人马，于城东北江南岸的石灰山侧设伏；派徐达等率兵屯驻于南门外雨花台一带；令张德胜、朱虎率舟师出城西北的龙江关外；派杨王景驻兵城西南的大胜巷；自己则率主力屯驻于城北卢龙山，并在山左偃伏黄旗，山右偃伏红旗，规定敌人进入埋伏圈时，以举红旗为号；举起黄旗时，伏兵立即出击。在此之前，朱元璋还派胡大海自行州率兵西捣信州，威胁陈友谅的侧后，进行牵制。这一部署可谓相当严谨，现在就等着陈友谅上钩了。