毛泽东对《西厢记》很喜欢，经常谈说其中故事和人物，恰到好处，妙趣横生。
1951年2月，毛泽东因阿沛·阿旺晋美率领的西藏代表团和斑禅·额尔德尼到北京，共同协商西藏和平解放诸问题，请周恩来和中共中央统战部长李维汉主持谈判。他风趣地对他们两人说：我不懂藏话，汉话也说得不好，虽不能说相貌丑陋，但也不太招人喜欢；不像二位，一表人才，风度翩翩。我只能演老夫人，偶尔出场，点拨一下。你们是花旦，可以扮红娘。这次西藏的客人，就由你们二位接待，少奇同志也同意我的意见。这里提到的“老夫人”、“红娘”，都是《西厢记》里的人物角色。他对《西厢记》运用自如。
有学者考证，说毛泽东二十年代与杨开慧《贺新郎·别友》的上阕构思，很是受到《西厢记·长亭送别》的影响。如此推理，可以说在那时候，他已接触《西厢记》了。
建国以后，毛泽东多次谈到《西厢记》和里面的人物。1958年，毛泽东在成都会议期间阅读了《西厢记》，在他准备的会议讲话提纲里开头就有“张生与惠明”字样。3月22日，毛泽东在会议上作了讲话。他说：《西厢记》中，有一段张生和惠明的故事。孙飞虎围普救寺，张生要送信请他的朋友白马将军来解围，但无人送信，于是开群众会议，惠明挺身而出，将信送去。这是描写惠明勇敢大胆，是坚定之人。希望中国多出惠明。”（《建国以来毛泽东文稿》第七册第122页）毛泽东夸惠明，是要提倡振作精神，要有势如破竹、高屋建瓴的气概；而惠明具备这样的气概，这正是社会主义建设所需要的。同年5月8日，毛泽东在中共中央八大二次会议上，作了破除迷信，解放思想，敢想敢讲敢做为中心议题的讲话。他说：“自古以来，很多学者、发明家，创立新学派，开始都是年轻的，学问比较少的，都是被人看不起的，或是被压迫的人。”并举了古今中外三十多个杰出、知名的历史和文化人物，其中有一个就是《西厢记》的红娘：“红娘是个有名的人，她是奴婢，很公正，很勇敢。她帮助张生做了那样的事，是违反‘婚姻法’的。她被打了四十大板。可是她不屈服，反而把老夫人责备了一顿。你们说，究竟是红娘的学问好，还是老夫人的学问好？是红娘是‘发明家’，还是老夫人是‘发明家’？”（陈晋《毛泽东读书笔记解析》上第395页）1961年12月，毛泽东在北京召开的中央工作会议上，还特地从《西厢记》选出一段，批示说：“印发各同志《西厢记》第二折。”此第二折即是第四本中的第二折，内容为老夫人打红娘，红娘反责老夫人。翌年8月，毛泽东在一次讲话里，又举了《西厢记》为例以说明戏剧艺术中“冲突”的重要性。他说：“《西厢记》中老夫人代表封建势力，是对立面，有了老夫人，才有戏。不然，光有莺莺、红娘、张生三个人打成一片，没有对立面还有什么戏呀。”（同上，第397页）
毛泽东对《西厢记》非常熟悉。一次，毛泽东在中南海一个周末晚会上见到在办公室秘书室的某个女工作人员，当问及她叫“崔英”时。他笑着问：那么，你的爱人可能是姓张了。崔听了感到茫然。但到毛泽东问：你读过《西厢记》吗？她才恍然大悟地说：我读过《西厢记》。毛泽东问：你读的是哪个版本的？答：是王实甫写的那本。毛泽东对她说：你应该再读读董解元写的《西厢记》诸宫调，那本写得好，文词写得美，文字精炼细腻，读两遍不嫌多。《西厢记》有元王实甫的，还有金董解元的。毛泽东推荐读董西厢，正说明他讲究版本学，懂得版本学的文化价值。不仅如此，毛泽东还能背诵书里的那些“科”、“白”和宫调诸词。1975年，已届八十二岁高龄的毛泽东仍能大段地背诵《西厢记》很多原篇。一天，芦荻给他朗读江淹《恨赋》，《恨赋》中只有一个“溢”字，为了解释这个字，毛泽东就将《西厢记》有“溢”字那段，即第四本第三折《长亭送别》背诵如流：“碧云天，黄花地，西风紧，北雁南飞。晓来谁染霜林醉？总是离人泪。……这忧愁诉与谁？相思只自知，老天不管人憔悴。泪添九曲黄河溢，恨压三峰华岳低。到晚来闷把西楼倚，见了些夕阳古道，衰柳长堤。”