抗抑郁剂（antidepressants）是一类治疗各种抑郁状态的药物，不会提高正常人情绪。部分抗抑郁剂对强迫、惊恐和焦虑情绪有治疗效果。目前一般将抗抑郁剂分为四类：（1）三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants，TCAs），包括在此基础上开发出来的杂环或四环类抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）；（3）选择性5一经色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）；（4）其他递质机制的抗抑郁药。前两类属传统抗抑郁药，后两类为新型抗抑郁药。
选择性5一羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）现已成为儿童和青少年最常使用的抗抑郁剂，这类抗抑郁剂的不良反应少，更安全，尤其是过量使用时心脏毒性和致命性危险相对较少。因此，其使用频率不断增加。正因为如此，Aniosini等（1993）建议，有自杀或冲动倾向的抑郁病人应当使用SSRI而不是三环类药物治疗。SSRI已经被许可用于其他一些儿童和青少年精神障碍的治疗，也被用于其他几种情况的辅助治疗。因此，了解抗抑郁剂的特点和合理使用抗抑郁剂是儿童精神科的基本功。
目前常用的抗抑郁剂主要包括三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂、选择性5一HT再摄取抑制剂及其他递质机制的抗抑郁药，其具体用法、用量如表33一3。
一、三环类抗抑郁药
TCAs多年来一直是临床上治疗抑郁症的首选药物之一。其中，米帕明是最早发现的具有抗抑郁作用的化合物，但是，由于其严重的不良反应，特别是心血管副作用限制了其在儿童中的应用。
（一）作用机制
早期的研究认为，丁CAs阻断了NE能和5一HT能神经末梢对NE和5一HT的再摄取，以增加突触间隙单胺类递质的浓度，临床上表现为抑郁症状改善。不同的抗抑郁药阻滞NE和5一HT再摄取的作用是不同的。
进一步的研究发现，抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用药后则可以降低受体的敏感性，这与抗抑郁药的临床效应滞后（用药2—3周后起效）密切相关。如5一HT再摄取的抑制首先是增加胞体部位突触间隙内源性5一HT浓度，通过下调突触前胞体膜上的5一羟色胺1A受体，增加末梢释放5一HT，进而下调突触后膜受体。最终达到抗抑郁作用。
除了阻滞去甲肾上腺素和5一HT再摄取起到治疗作用外，三环类抗抑郁药和传统抗精神病药一样也具有Mi、a和Hi受体阻断作用，临床应用中同样可以导致口干、便秘、视物模糊、头晕、直立性低血压、镇静、嗜睡和体重增加等副作用。三环类抗抑郁药的心脏、肝脏毒性作用较传统抗精神病药多见。
（二）临床应用
1.适应证适用于治疗各类以抑郁症状为主的精神障碍。对精神分裂症病人伴有的抑郁症状，治疗宜谨慎，TCAs可能使精神病性症状加重或明显化。
（1）FDA只许可三环类抗抑郁药用于治疗>12岁的抑郁症病儿。
米帕明被许可用于治疗>6岁病儿的遗尿症。
有相当数量的开放性研究结果表明，三环类抗抑郁药还用于治疗儿童的ADHD、惊恐障碍、分离性焦虑障碍、睡眠障碍（夜惊障碍和梦游障碍）、创伤后应激障碍、贪食症、慢性疼痛。
氯米帕明被许可用于治疗儿童期的强迫障碍、拔毛发癖。
目前尚无儿童和青少年预防性使用三环类抗抑郁药的正式建议，长期使用三环类抗抑郁药预防这个年龄段病人心境障碍复发的风险与利弊尚不清楚，这样的用药必须由医生根据临床判断来作决定。
2.禁忌证
严重心肝肾疾患、粒细胞减少、青光眼、前列腺增生以及正在使用单胺氧化酶抑制剂的病儿禁用。有猝死家族史、精神分裂症、癫痫病儿慎用。
三环类抗抑郁药可能导致转相（躁狂发作），加速双相障碍的发生，而且增加后来发生快速循环发作的可能，应慎用。
3.药物的选择米帕明镇静作用弱，适用于迟滞性抑郁以及儿童遗尿。氯米帕明和选择性5一羟色胺再摄取抑制剂一样，既能改善抑郁，也是治疗强迫症的有效药物。阿米替林镇静和抗焦虑作用较强，适用于激越性抑郁。
4.用法与剂量从小剂量开始，并根据副作用和临床疗效，用1—2周的时间逐渐增加到最佳有效剂量（详见表33一3）。服用抗抑郁药以后，病人的睡眠首先得到改善，抗抑郁疗效要在用药2—3周后出现。
经过急性期的抗抑郁治疗，抑郁症状已缓解，此时应以有效治疗剂量继续巩固治疗6个月。随后进入维持治疗阶段。维持剂量通常低于有效治疗剂量，可视病情及副作用情况逐渐减少剂量，一般维持6个月或更长时间。最终缓慢逐步减停药物。反复频繁发作者应长期维持，起到预防复发作用。
（三）不良反应及其处理
三环抗抑郁药的不良反应相对较严重，有时也足以影响治疗。发生的频度及严重程度与剂量和血药浓度呈正相关，同时与躯体状况有关。由于某些不良反应的出现早于疗效的出现，向病人作出有关解释，有利于治疗的顺利进行。
1.抗胆碱能副作用是TCAs治疗中最常见的副作用。出现的时间早于药物发挥抗抑郁效果的时间。表现为口干、便秘、视物模糊等。随着治疗的延续，症状将逐渐减轻，病人一般可以耐受。严重者可出现尿潴留、肠麻痹。处理：原则上应减少抗抑郁药的剂量，必要时加拟胆碱能药对抗副作用。
2.中枢神经系统副作用多数TCAs具有镇静作用，这一作用与其组胺受体结合力相平行。出现震颤可以减少剂量、换用抗抑郁药或采用卩受体阻滞剂（如普萘洛尔）治疗。丁CAs可以诱发癫痫。在癫痫病人或有癫痫病史的病人中，该类药物容易促发癫痫发作，特别是在开始用药，或加量过快和用量过大时。TCAs导致的药源性意识模糊或谵妄，老年病人中易出现，并且与血药浓度密切相关。另外，丁CAs诱导的脑电图异常也与血药浓度密切相关。TCAs还有诱发睡前幻觉、精神病性症状及躁狂的报道。
3.心血管副作用是主要的不良反应。a肾上腺素能受体的阻断可发生直立性低血压、心动过速、头晕等。TCAs的奎尼丁样作用可能与药物所致心律失常有关。TCAs还可以引起PR间期和QRS时间延长，引起危险的H度和川度传导阻滞，因而不可用于具有心脏传导阻滞的病人。
4.体重增加体重的增加与情绪的改善不相关，与食欲的改变和治疗反应也不相关，而与组胺受体阻断有关。另外，有些病人出现外周性浮肿，此时应限制盐的摄入。
5.过敏反应轻度皮瘆，经过对症治疗可以继续用药；对于较严重的皮瘆，应当逐渐减停药物。进一步的治疗，应避免使用已发生过敏的药物。偶有粒细胞缺乏发生，该反应属于特异性过敏反应可能性大，一旦出现立即停药，且以后禁用。
6.过量中毒超量服用或他人误服可发生严重的毒性反应，危及生命。死亡率高，一次吞服米帕明1.25g即可致死。临床表现为昏迷、癫痫发作、心律失常三联征。还可有高热、低血压、肠麻痹、瞳孔扩大、呼吸抑制、心脏骤停。处理：试用毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每Q.5—1小时重复给药1—2mg。及时洗胃、输液，积极处理心律不齐、控制癫痫发作。由于三环类药物的抗胆碱能作用使胃内容物排空延迟，即使过量服入后数小时，仍应采取洗胃措施。
另外，该类药还有不可预知的长期副作用。
（四）药物间的相互作用
某些药物对TCAs的血药浓度有影响。卡马西平、酒精、烟草、苯妥英、苯巴比妥可诱导药物代谢酶，增加TCAs代谢，使其血浆浓度下降。而西咪替丁、哌甲酯、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、奎宁等可抑制TCAs的代谢，使其血浆浓度增高。甲状腺素可以减少TCAs与血浆蛋白的结合，使血液中游离TCAs增加。甲状腺素水平的增高还可增加神经组织对TCAs的敏感性。西咪替丁和p受体阻滞剂还可以通过减少肝脏血流，使TCAs的代谢减慢。
TCAs对其他药物的影响表现为：拮抗胍乙啶、可乐定抗高血压作用，加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制，与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作，增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用，促进单胺氧化酶抑制剂的中枢神经毒性作用。
二、单胺氧化酶抑制剂
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）主要分为两大类型。一类称为不可逆性MAOIs，即以肼类化合物及反苯环丙胺为代表的老一代MAOIs另一类为可逆性MAOIs，是以吗氯贝胺为代表的新一代MAOIs但是，目前后者没有在儿童中使用的适应证。
MAOIs作为二线药物主要用于三环类或其他药物治疗无效的抑郁症。此外，对伴睡眠过多、食欲和体重增加的非典型抑郁、轻性抑郁或焦虑抑郁混合状态效果较好。使用方法详见表33一3。
MAOIs常见的副作用有头痛、恶心、失眠。对心律和血压没有影响，对认知活动没有任何不良作用。老一代MAOIs中毒性肝损害多见，与许多药物及食物有相互作用而产生高血压危象，临床上不作为首选药物。使用时应避免摄入富含酪胺的食物，如奶酪、动物内脏、腌制的鱼肉、用酵母发酵后制成的面包以及某些葡萄酒和啤酒。近年开发出的可逆性单胺氧化酶抑制剂，对药物和食物的禁忌少，也不易引起高血压危象。
酪胺反应轻度为出汗、心动过速和轻度头痛。严重者表现为高血压危象、剧烈头痛以及可能的脑出血。处理可以使用具有a肾上腺素阻断作用的药物如酚妥拉明5mg静脉注射，或氯丙嗪25—50mg肌内注射，也可用心痛定10—20mg舌下含服。
三、新型抗抑郁药
由于毒副作用使得传统抗抑郁药TCAs和MAOIs的应用受到一定限制。新型抗抑郁药与传统药物相比疗效相当，毒副作用小，使用方便、安全。
（一）选择性5一羟色胺再摄取抑制剂
是20世纪80年代开发并试用于临床的一类新型抗抑郁药。目前已用于临床的SSRIs有5种：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。
这类药物选择性抑制突触前膜对5一羟色胺的回吸收，对NE影响很小，除舍曲林外几乎不影响DA的回吸收。帕罗西汀、氟伏沙明有轻度的抗胆碱能作用。所以，SSRIs是通过阻断突触前膜对5一羟色胺的再摄取，增加突触间隙5一羟色胺的含量，兴奋所有的5一羟色胺受体亚型，尤其可能是起到下调5一羟色胺1A受体作用，最终改善病人抑郁情绪。
这类药物的适应证较广，包括抑郁症、心境恶劣、焦虑障碍、进食障碍、强迫症和创伤后应激障碍。但不同的SSRIs治疗不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同。一般来说，抗强迫治疗的剂量比抗抑郁治疗剂量大，起效时间也比抗抑郁治疗慢。
临床应用显示，SSRIs抗抑郁作用与TCAs相当，但对重度抑郁的疗效可能不如TCAs，起效时间也不如TCAs快；半衰期长，多数只需每日1次给药，疗效在较长时间停药后才逐渐消失；心血管和抗胆碱能副作用轻微，过量时较安全，前列腺增生和青光眼可用。副作用主要包括恶心、腹泻、失眠、不安和性功能障碍，多数副作用持续时间短、一过性、可产生耐受。与其他抗抑郁药合并使用常常增强疗效，但应避免与MAOIs等合用，否则易致5一羟色胺综合征。
不同SSRIs的差异主要为以下几个方面：氟西汀半衰期最长，其活性代谢产物的半衰期可达7—15天；帕罗西汀、氟伏沙明对伴焦虑的抑郁症较适合，但停药太快有撤药反应；舍曲林的腹泻副作用更为常见一些；西酞普兰的5一羟色胺再摄取抑制的选择性最强。此外，氟西汀、帕罗西汀对肝脏CYP2D6酶抑制作用较强，氟伏沙明对肝脏CYP1A2酶抑制作用强，与其他有关药物合用时有所禁忌。西酞普兰、舍曲林对肝脏细胞色素P450酶抑制作用弱，故很少与其他药物发生配伍禁忌。
（二）其他递质机制的新型抗抑郁药
1.安非他酮（NDRIs）又称布普品。混合作用机制，主要作用在中枢多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）系统。既有DA再摄取抑制作用，又具有激动DA的特性。适用于重度抑郁，特别是迟滞性抑郁或假性痴呆，还可用于ADHD、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求，最近报道可治疗双相抑郁。
剂量范围和用法：3.0—6.0mg/（kg—d），每日2次，口服。
常见的副作用有易激惹、失眠、头痛、恶心和出汗，大于6mg/kg可致惊厥。贪食病人不适合应用。
2.米氮平（NaSSA）混合作用机制，主要作用在中枢5一HT和NE系统。主要是突触前a2肾上腺素受体拮抗作用，以增加单胺的传递。还对5一HT2和Hi受体具有阻断作用。镇静作用强，安全性好，作用谱广，对重度抑郁和难治性抑郁有效，对焦虑障碍、兴奋剂所致失眠、双相抑郁也有效。尤其适用于老年人及心血管病病人。
剂量范围和用法：0.2—0.9mg/（kg—d），每日1次，晚上口服。
常见的副作用有镇静、体重增加、眩晕，有肝转氨酶升高的报道，罕见有致躁狂作用。
3.奈法唑酮（SARIs）混合作用机制，主要作用在中枢5一HT和NE系统。既阻滞5一HT受体，又选择性地抑制5一HT再摄取。适用于重度抑郁、焦虑障碍、强迫症、双相抑郁。特别适用于伴有焦虑、激越、失眠或伴性功能障碍的抑郁病人。
剂量范围和用法：4.0—8.0mg/（kg—d），每日2次，口服。
副作用为思睡、眩晕、无力、恶心、激越、流感样症状，有潜在酶相互作用（P45Q），换用或加用SSRIs需谨慎，缺乏CYP2D6酶者慎用。罕见有肝损害和致躁狂作用。
4.文拉法辛（SNRIs）混合作用机制，主要作用在中枢5一HT和NE系统。该药具有剂量依赖性单胺药理学特征：低剂量仅有5一HT再摄取阻滞，中至高剂量有5一HT和NE再摄取阻滞，非常高的剂量有DA、5一HT和NE再摄取阻滞。对重度抑郁和难治性抑郁有效。对焦虑障碍、ADHD、强迫症也有效。
剂量范围和用法：1.0—3.0mg/（kg—d），每日1次，口服。
副作用与SSRIs相似，易激惹、失眠、胃肠症状、头痛、潜在撤药症状、血压改变。药物相互作用可能性低，但不能与MAOIs合用。
（第六节）抗精神病药