周瑜乘胜追击，要和刘备争夺南郡。诸葛亮让周瑜自己去夺南郡。
曹操在败走华容道的时候，命令曹仁守南郡，曹洪守彝陵，为的是防备周瑜进攻。
周瑜在不知不觉中了曹军的埋伏，还被毒箭射中了左肋，差点被曹兵杀死。周瑜大败而回。
曹仁、曹洪天天派人在周瑜营门前大声叫骂。周瑜假装在阵前口吐鲜血摔下马来，然后命人散播谣言，说自己喷血死了。
曹仁、曹洪信以为真，不知是计。半夜里杀入周瑜的军营中，反被周瑜指挥大军杀得大败而逃。他们不敢再往南郡而去，拼命地往襄阳方向败走。周瑜命令大军追杀十多里，然后才收回军队往南郡而去。
此时南郡被赵云占据了。周瑜大怒，命令大军攻城，被赵云指挥军队射箭射退。周瑜又派军马去攻取襄阳和荆州。这时，打探军事的士兵告诉周瑜：“张飞袭击荆州，一下子就攻占了。关羽袭取了襄阳。这两大城市被刘备军队不费吹灰之力就攻取了。”周瑜被诸葛亮妙计气得毒箭疮伤迸裂，还吐了一口大血。
诸葛亮为了替刘备扩大地盘，派赵云去攻取桂阳郡。赵云领精兵三千攻取了桂阳郡。张飞也领精兵三千攻取了武陵郡。关羽领兵五百攻取了长沙郡，还收降了勇将黄忠和魏延。
刘备一时军威大振。
荆州刘琦突然病死，鲁肃奉东吴孙权之命来向刘备讨还荆州。诸葛亮写下文书，答应如果攻下西川便归还荆州。鲁肃没有办法只好拿着那一张文书向孙权回命。
周瑜知道是诸葛亮使的计谋。于是，他和孙权商量出一条计谋，那就是乘刘备刚刚死了甘夫人的时候，把孙权的妹妹嫁给刘备，要刘备亲自到东吴迎娶孙权的妹妹，然后等刘备一到便扣留他，要诸葛亮送还荆州后才放回刘备。
孙权也称赞周瑜这条计策很妙。于是派出吕范去说服刘备来东吴迎取孙权的妹妹。
诸葛亮吩咐刘备去娶亲，又派出赵云保护刘备，临走时还给了赵云三个锦囊。锦囊里藏有妙计，遇到困难的时候，可以打开观看并按照计策去做。
刘备一到南徐州，赵云便打开了第一个锦囊。锦囊妙计是叫赵云命令所行五百人马披红挂彩，大放鞭炮，四处告诉南徐州百姓刘玄德要娶东吴孙权的妹妹。这件事情一传出去，江东百姓几乎是无人不晓、没人不知。刘备首先拜见了乔国老。乔国老又把这件事情告诉了孙权的母亲吴国太。吴国太在孙权的面前大哭大闹，孙权弄得很为难。
吴国太在甘露寺接见了刘备，她见刘备长得仪表非凡，有龙凤之姿，便答应把女儿嫁给刘备。
孙权听从周瑜的计策，为刘备大造了豪华巨宅。刘备被美色迷住了，不想回荆州。赵云慌忙打开第二个锦囊，锦囊妙计是叫赵云不断地催逼刘备回荆州，说曹操为了报赤壁大败的仇恨亲自领兵五十万，杀向荆州。刘备信以为真，便和他的孙夫人一起借机乘船往荆州赶回。
周瑜亲自乘船来追刘备。诸葛亮在岸上接下了刘备。周瑜被关羽、张飞、黄忠杀退，刘备的士兵都嘲笑周瑜赔了夫人又折兵。周瑜气得毒箭疮伤又迸裂了，还吐了一大口鲜血，昏了过去。
周瑜不服气，他又使用了一条计策，一心想夺取荆州。他写信给刘备说要去攻取西川，希望刘备能在路上借出粮草。诸葛亮知道周瑜想取荆州城，假装答应了周瑜的请求。
周瑜以为诸葛亮不知道他的计谋，于是率领大军往荆州而来。不料被赵云、关羽、张飞、黄忠、魏延杀败。周瑜气得毒箭疮伤又迸裂，狂吐鲜血昏倒在地上。后来周瑜死在了巴丘。