正德初年，刘瑾专权，政治腐败，民怨沸腾，全国一片动荡情势。朱宸濠把此看作是发展自己势力的绝佳机会。从此开始了自己的政治经营活动，首要的一件事就是恢复宁王府的护卫。正德二年的五月二十七日，朱宸濠遣宁王府的内官带了两万两白银，到北京去贿赂刘瑾谋求此事。因为王府护卫属兵部管辖，故而兵部合议，结果认为：宁王府护卫已被夺取五十余年，在未奉朝命之前，不敢擅自决定。但既然当时刘瑾权势熏天，朱宸濠也已经买通了这一关节，所以一道谕旨跨过兵部直接下达：宁王府缺人供役，原革护卫准许归府。就这样两万两银子起了作用，但正当他着手整顿原护卫军并计划扩充队伍时，刘瑾倒台，凡刘瑾所奏准之事一律纠正，兵部出面将经刘瑾包办的宁王府恢复护卫一事宣布无效。于是，宁王府的护卫军又改回了南昌左卫。经此折腾，宁王岂能罢休？刘瑾倒台了不是还有受宠的钱宁吗？于是又四处打点，经钱宁之手再次恢复了护卫军。
朱宸濠自从恢复护卫之后，就积极发展他的武装力量，秘密地派遣心腹招降江西地区的农民起义军、江湖绿林人士和鄱阳湖中的江洋大盗等一批成分复杂的势力，其中有名的首领人物是：杨青、凌十一、闵廿四、吴十三等人。这些人构成了后来武装叛乱时的基本成分，又招官员李士实和落魄举人刘养正为谋士，日夜策划举事。
正德十二年五月，宁王府的典宝副阎顺、典膳正陈宣和内使刘良来到北京，上告宁王诸违法事及宁王与李士实等密谋事。但在朝的与宁王有勾结的官员做了手脚，把阎顺等三人定了背义私逃罪，各杖五十，发往南京种菜。
正德十四年，御史萧淮上奏宁王罪行，武宗听后大为震惊，但他并没有立即发兵去征讨宁王，因为此时宁王还没有反叛的具体行动，并且武宗对于宁王反叛的可能性也缺乏佐证。于是武宗采纳了大学士杨廷和的意见：派遣勋戚和大臣各一员，带上皇上的亲笔谕旨向宁王宣谕，希望宁王能够改过自新，主动裁撤王府护卫以表示自己的忠心。
可是宁王在京城的密探先听到了些风声，他们觉得此事关系重大，必须立刻将消息传到南昌宁王府。由于宁王府的密探在京城收集情报的事情早已被朝廷得知，并逮捕了一些王府的得力人员，传递消息的任务就落到了在京的王府低级人员身上。其中有个侦卒叫林华，他拼出性命快马加鞭，终于赶在朝廷使团之前把消息传到了王府。但是他传来的消息是走样的，据林华说：朝廷派来的宣谕使团是带着皇帝的圣旨来的，任务是捉拿宁王进京治罪。信息传递的错误使得宁王不得不提前发动叛乱。
正德十四年六月十四日，久怀异志、阴谋作乱的江西宁王朱宸濠杀死朝廷命官，率众起兵作乱。七月十三日，南京守备、参赞等官才将朱宸濠反叛的事奏到朝廷。武宗听到消息后，立即下令兵部诸官到左顺门集议。众人讨论后决定派兵征讨，上奏皇帝裁决，接连三天不见答复。于是有消息传出：皇帝不立即下旨是因为正在考虑亲自出征的问题，众大臣力劝武宗放弃这个念头，并抬出祖宗法度以示不可。
其实武宗想要亲自出征并不仅仅是他的又一次异想天开。自从安化王谋反被镇压之后，当时的国内形势不容乐观：安化王的谋反预示着其他藩王觊觎王位的可能，刘六、刘七起义之后的农民起事不绝如缕，全国处于动荡之中。这一局势使得武宗不能再安于垂拱而治，藩王起事和农民起义对于王权的威胁每天都存在着，为了在全国震慑各种蠢蠢欲动的势力，皇帝亲自出马巡行各地似乎是一种可行的方式。而且武宗不拘一格、打破束缚的性格也决定了此次亲征目的的复杂性。而在决定亲征之前，武宗早就有了一个南巡的计划。据说这个计划是：从北京出发，到山东的泰山，然后游徐州、扬州到南京，再由南京下苏州、杭州，再溯江而上到湖广各地。
朝臣们在反对亲征之前也组织了一场声势浩大的反南巡斗争。大学士杨廷和同礼部尚书毛澄首先上书，列举种种理由表示反对，接着各科给事中和十三道御史也纷纷上书力谏。正德十四年三月十三日，在朝的科道官员为了阻止南巡，举行了一场政治请愿，请愿从早晨一直僵持到中午，最后以武宗派太监宣旨温言劝慰而暂时告终。几天后，心怀不满的武宗借口身体不适而不上早朝，朝臣们明白这其实是一种消极的示威，感到在这个关口应该据理力争，否则南巡之事便永无解决的可能，一场朝臣与皇帝之间的冲突似乎不可避免了。
三月二十日，两个中下级官员黄巩和陆震的联名上书拉开了这场冲突的序幕。上书中不仅阐述了他们反对南巡的理由，并且还对武宗今后的行为提供了种种建议，当然这种建议在武宗看来不啻是对他天子地位的冒犯。联名上书之后是持续不断的奏章，先是翰林院的官员，接着又是各部的侍郎，对于武宗的指责正在逐步升级。
这次反南巡的斗争中，有姓名可查者就达一百多人。终于，皇帝的忍耐达到极限了，一纸充满了怒气的圣旨从宫中传出：将参加请愿和上书的一百零七个官员在宫门前罚跪，期限五天，每天由卯时到酉时。五天期满，再行发落。
大学士杨廷和试图调和矛盾，请求皇帝饶恕请愿和上书的官员，但没有生效。接着又有朝臣为被处罚的官员申诉，说他们的行为是忠于朝廷的表现，之所以劝阻南巡是出于皇帝安全的考虑，当然在申诉的最后他们仍然坚持朝臣的劝谏是正确的，希望皇帝能够被感化，放弃南巡的计划。正在气头上的武宗听了更是火冒三丈，对朝臣的惩罚也进一步加重了：不仅申诉的官员加入了被罚的行列，罚跪之外又加以廷杖以示惩戒。在廷杖中，有两位官员当场毙命。武宗似乎出了一口气，但是在这次冲突中，舆论始终是支持朝臣集团的，如果武宗仍然坚持南巡的话，后果不容乐观。所以，当听说北京出现了商民罢市的情况后，武宗最终还是取消了南巡的计划。
宁王之乱却又勾起了武宗南巡的念头，并且武宗只要动了这个念头，手下就不缺怂恿其付诸实施的人，这次的主谋是江彬。江彬是武将出身，而武将巩固自己地位的最好方式便是立战功，这次宁王叛乱给江彬的武将集团提供了一个绝佳的机会，他们当然是不会放过的。江彬集团的煽风点火，武宗当然乐得接受，于是在七月十三日这一天，皇帝下旨决定亲征。
但是，就在武宗下诏南征的同一天，朱宸濠便已被以王守仁为首的平叛大军生擒，朱宸濠叛乱被平定。原来宁王决定造反之后的第二天，当时正提督南赣军务的王守仁就收到了这个消息。他尽快地与吉安知府伍文定合兵，在得知朱宸濠率军攻打安庆，而仅留数千人留守南昌之后，王守仁当机立断，出兵直捣宁王老巢。宁王久攻安庆不下，想回兵南昌补充给养找机会再战，不料在回军的路上与伍文定部的前锋遭遇于黄家渡，大败后又战于樵舍，伍文定以火攻之法又大败宁王部队。朱宸濠在逃跑的路上被万安知县王冕部的士兵俘获，从举兵至被俘，前后只有四十二天。
八月二十二日，武宗从京师出发，率领京军、边军精锐部队数万人南下。八月二十六日，武宗到达涿州，居住在太监张忠的私人宅第中。此时，王守仁将已经擒拿朱宸濠的奏疏送到了武宗手中。武宗读完奏疏后，继续南征，并多次下诏书阻止王守仁到京城献俘虏，让他等候武宗的车驾前往。
八月二十九日，大学士杨廷和也知道了朱宸濠被俘一事，于是上书委婉地提出撤兵建议，想阻止武宗南征。但武宗南巡刚刚起步，根本不想回撤，将谏言置之一旁，继续南征。九月十六日，武宗到达临清。王守仁将朱宸濠押解到南京杭州，交给太监张永。
十二月初一，武宗抵达扬州府。第二天，武宗率领数人骑马在府城西打猎。正德十五年二月初六，张永押解朱宸濠等钦犯来到南京江口，献俘报命。直至此时，这出“亲征”闹剧才算有了一个荒唐的结局。